综述：非孕妇及免疫功能正常成人接种季节性流感疫苗的比较效果与危害：美国医师学会的快速评估

《Annals of Internal Medicine》：Comparative Effectiveness and Harm of Seasonal Influenza Vaccines in Adults Who Are Not Pregnant or Immunocompromised: A Rapid Review for the American College of Physicians

新型流感疫苗与标准疫苗的有效性和安全性比较显示，高剂量疫苗在65岁以上成人中降低流感发病率但增加发热风险，重组疫苗整体有效且安全性相当，mRNA疫苗可能增加严重不良反应风险。研究纳入40项试验和6项在研试验，重点评估疫苗对流感确诊、严重副作用等指标的影响。

　　季节性流感是一种由包膜、负链、单链RNA流感病毒引起的传染性呼吸道疾病，每年都会导致流行病的发生。这种病毒具有分节段的基因组结构，使得其在不同季节中能够快速变异，从而对疫苗的匹配性构成挑战。临床表现范围广泛，从轻微的上呼吸道症状到严重的肺炎，甚至可能引发继发性细菌感染。老年人（65岁及以上）和患有慢性疾病的人群面临更高的流感相关并发症风险，包括住院和死亡。流感在美国持续带来巨大的健康负担，根据2023-2024流感季节的流行病学数据，病毒导致了4000万例疾病，1800万次医疗访问，47万例住院，以及2.8万例死亡，影响所有年龄段的人群。

为了减少流感的发病率，尤其是中度至重度疾病和相关死亡，季节性流感疫苗是关键的预防措施之一。疫苗不仅能够保护接种者，还能通过降低疾病传播来间接保护未接种的人群。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已批准了多种流感疫苗，包括基于重组血凝素的疫苗、灭活疫苗和减毒活疫苗。其中，标准流感疫苗主要是基于鸡蛋培养的灭活疫苗，通常为三价或四价配方，是目前全球使用最广泛的疫苗类型。然而，这种生产方式可能会引入鸡蛋适应性变化，从而影响疫苗与流行人类流感毒株的匹配度。相比之下，新型和增强型流感疫苗，如基于细胞培养、重组血凝素以及最近的mRNA技术，旨在改善抗原匹配，避免鸡蛋来源的变异，并提高对新出现毒株的快速响应能力。此外，MF59佐剂疫苗（使用油包水乳剂佐剂）也被归类为新型增强型疫苗，旨在增强免疫反应，特别是在老年人群体中。

尽管流感疫苗的推荐通常会根据流行毒株进行调整，但关于标准疫苗与新型增强型疫苗在非孕妇、非免疫缺陷成年人中的比较效果和安全性方面的证据仍然有限。美国医师学会（ACP）委托进行这项快速回顾，以支持制定针对该人群的快速实践指南。在回顾过程中，研究者采用了一种灵活的方法，包括非随机对照试验（NRSIs）的纳入，特别是当研究对象数量较少或统计分析未进行调整时。这一方法的调整是为了获取特定结局（如特发性血小板减少性紫癜）的证据。同时，研究者也遵循了Cochrane的方法学指导，以确保研究的高质量和可靠性。

在数据来源方面，研究者利用了Medline和Embase数据库，搜索时间为2023年5月至2025年7月，并结合欧洲疾病预防控制中心（ECDC）的一项系统综述，以识别2023年5月之前发表的研究。为了确保研究的完整性，研究者还手动搜索了ECDC综述和其他相关文献的参考文献列表，以找到符合纳入标准的研究。此外，他们还利用了ClinicalTrials.gov的数据库，以识别未发表和正在进行的研究，尽管这一过程受到了时间限制的影响。

在研究选择方面，研究者独立筛选了符合纳入标准的英文随机对照试验（RCTs）和非随机对照试验（NRSIs）。研究者通过讨论或引入第三位资深研究者来解决筛选过程中的分歧。纳入的研究包括头对头的RCTs和NRSIs，其中部分研究评估了新型增强型疫苗与标准疫苗之间的比较，而另一部分则评估了新型增强型疫苗之间的直接比较。研究者特别关注了疫苗对健康结果的影响，包括实验室确认的流感感染、流感相关住院、流感相关死亡、流感相关肺炎或下呼吸道疾病、严重不良事件、发热以及特发性血小板减少性紫癜等结局。

在数据提取和质量评估方面，研究者使用了一种结构化的数据提取表格，以确保数据的准确性和完整性。对于新纳入的研究，数据由一名训练有素的评审员提取，并由另一位评审员进行验证。同时，两名独立评审员使用Cochrane风险偏倚2.0工具对RCTs的风险偏倚进行了评估。对于从ECDC综述中继续纳入的研究，研究者依赖于原始作者的数据提取和风险偏倚评估。这种方法有助于确保数据的可靠性，同时减少了重复工作。

在数据综合分析方面，研究者将研究结果分为不同群体进行分析，特别是65岁及以下的成年人和65岁及以上的老年人。当存在足够的证据时，研究者会将研究结果合并；否则，结果将被分配到相关子组。在进行配对元分析时，研究者采用了固定效应模型来合并两组研究，并使用随机效应模型来合并三组或更多研究，以减少组间差异对结果的影响。对于观察到零事件的研究组，研究者应用了连续性校正（0.5）以计算效应估计值。此外，研究者使用了限制最大似然法来估计组间方差，并通过χ2检验和Cochran’s Q检验来评估效应的统计异质性。I2统计量被用来估计异质性的大小。对于随机效应模型中研究数量较少的情况，研究者进行了敏感性分析，以评估结果的稳健性。

在证据的确定性方面，研究者由两位资深评审员根据GRADE工作组的指导进行评估。他们使用了“指南开发工具”来判断证据的精确性，并将非常低的确定性证据替换为“证据不足”。这一过程确保了对研究结果的科学评估，并为临床决策提供了依据。

研究的主要资金来源是美国医师学会（ACP）。ACP的流行病学和医学科学委员会（PHMSC）在关键问题和主题范围的制定过程中提供了输入，并批准了最终的审查协议。ACP及其成员未参与研究的筛选、数据提取、分析或初稿撰写，但他们在论文的审查和评论中提供了意见。这一过程确保了研究的独立性和客观性。

研究结果表明，共有843篇参考文献被纳入更新搜索，其中9项RCTs（8份报告）和6项正在进行的试验符合纳入标准。未发现新的NRSIs。从ECDC综述中继续纳入了31项研究（26项RCTs和5项NRSIs），共计40项符合纳入标准的研究（38份报告）和6项正在进行的试验。研究者通过附录图1展示了研究选择过程，并在补充表格7和8中列出了更新筛选过程中被排除的研究以及之前被纳入ECDC综述但未符合当前快速回顾标准的研究。

在比较新型增强型疫苗与标准疫苗的效果方面，研究者发现高剂量疫苗在65岁及以上的成年人中显著降低了实验室确认的流感感染率（相对疫苗有效性rVE为24%，置信区间CI为11%至36%），这一结果具有高确定性。然而，高剂量疫苗在这一人群中增加了发热的风险（相对风险比RR为1.38，置信区间CI为1.09至1.75），这一结果也具有高确定性。此外，高剂量疫苗在所有成年人中可能减少了严重不良事件的风险（置信区间CI为0.87至0.98），这一结果具有中等确定性。在比较MF59佐剂疫苗与标准疫苗时，研究者发现MF59佐剂疫苗在所有成年人中可能增加了严重不良事件的风险（置信区间CI为1.03至2.74），但在老年人中没有显著差异。此外，MF59佐剂疫苗在所有成年人中增加了发热的风险（置信区间CI为1.03至2.74），而在老年人中则未观察到显著差异。

在比较mRNA疫苗与标准疫苗时，研究者发现mRNA疫苗在所有成年人中可能增加了严重不良事件的风险（置信区间CI为1.53至18.04），这一结果具有低确定性。在65岁及以上的成年人中，mRNA疫苗可能增加了严重不良事件的风险（置信区间CI为1.09至4.17），这一结果同样具有低确定性。此外，研究者还发现重组疫苗在所有成年人中显著降低了实验室确认的流感感染率（相对疫苗有效性rVE为30%，置信区间CI为10%至47%），这一结果具有高确定性。在65岁以下的成年人中，重组疫苗降低了实验室确认的流感感染率（rVE为42%和29%），但在65岁及以上的老年人中，重组疫苗可能没有显著差异（rVE为17%，置信区间CI为-20%至43%），这一结果具有中等确定性。

在比较MF59佐剂疫苗与高剂量疫苗时，研究者发现MF59佐剂疫苗在65岁及以上的老年人中可能增加了严重不良事件的风险（置信区间CI为0.82至10.97），这一结果具有低确定性。然而，在这一人群中，MF59佐剂疫苗与高剂量疫苗在发热风险方面没有显著差异。此外，研究者还发现重组疫苗在所有成年人中可能没有显著差异在严重不良事件和发热风险方面，这一结果具有中等和低确定性。

研究者指出，尽管有多个研究比较了新型增强型疫苗与标准疫苗，但关于流感相关死亡和流感相关肺炎或下呼吸道疾病的有效性证据仍然缺乏。这一局限性不仅存在于当前的回顾中，也存在于ECDC的综述中，表明该领域存在重要的研究空白。此外，研究者使用了广泛的严重不良事件定义，未限制于与疫苗有明确因果关系的事件，这可能导致风险估计的夸大，并揭示了严重不良事件在纳入研究中的高度异质性，范围从0.1%到9%。因此，关于严重不良事件的研究结果应谨慎解读。

研究者还指出，他们将三价和四价疫苗合并到同一项元分析中，以最大化数据的池化。然而，由于四价疫苗提供了更广泛的覆盖范围，可能在某些研究中对结果产生影响。尽管自2020年3月以来，Yamagata谱系的病毒不再在流行中出现，但许多研究仍可能受到该因素的影响。在2024年2月，世界卫生组织（WHO）得出结论，认为对Yamagata谱系的保护不再必要，反映了其持续的缺失。尽管存在潜在的异质性，研究者对结果的临床适用性持乐观态度，因为所有疫苗类型针对相似的流感毒株，具有可比的效果和安全性。

此外，研究者仅考虑了年龄作为效应修饰因素，而其他可能的效应修饰因素，如流感季节、暴露风险和流行毒株的传染性，也可能影响结果。这些因素可能在研究中造成异质性，但这种变异反映了真实世界的情况，并在随机效应模型的分析中部分得到了解决。最后，研究者指出，任何系统综述都可能存在发表偏倚和选择性结果报告的局限性。他们未纳入灰色文献或未发表的研究，也排除了非英语文献，这可能导致遗漏其他语言的研究。然而，方法学证据表明，语言限制对证据综合的影响较小。

未来的研究应优先考虑直接比较新型增强型疫苗，特别是mRNA疫苗，以评估其在不同人群中的效果和安全性。尽管这些疫苗主要针对65岁及以上的成年人，但它们在预防流感和减少不良事件方面的表现仍不明确。解决这些研究空白将为临床医生和政策制定者提供重要的指导，以选择最适合所有成年人的疫苗。此外，研究者建议未来的研究应更加关注免疫原性，以提供关于疫苗比较免疫学效应的更多信息。这将有助于更全面地评估疫苗的临床效果和安全性，并为公共卫生决策提供更坚实的基础。