《Blood Cancer Journal》：A superantigen-based MHC class II-targeted cancer immunotherapy for the treatment of acute myeloid leukemia
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为克服现有CD33单抗因SNP导致50%患者失效的瓶颈，作者构建M2T-CD33融合蛋白，将CD33胞外域定向递送至抗原提呈细胞MHCII分子，诱导CD4及CD8T细胞依赖的抗AML免疫。小鼠模型显示90%长期存活，联用PD-1抑制剂生存期延长至89天，且40倍剂量无毒性，为AML提供广谱、安全、可组合的免疫治疗平台。
急性髓系白血病（AML）像一位“变脸大师”，骨髓里未成熟的髓系细胞疯狂扩增，却因高度异质性让精准药物屡屡失手，患者只能接受“杀敌一千自损八百”的传统化疗。更尴尬的是，明星靶点CD33虽在90%患者中高表达，却有约一半人携带单核苷酸多态性（SNP）导致剪接变异，缺失IgV结构域，让唯一获批的CD33抗体-药物偶联物gemtuzumab ozogamicin（GO）瞬间“失明”。于是，如何绕开基因差异、把CD33“广而告之”给免疫系统，成为悬而未决的难题。
Lena Golick等人决定借力“超级抗原”这一天然T细胞“超级煽动者”。他们保留链球菌超抗原SMEZ-2对MHCII的高亲和力，却通过W75A、K182A、D42A三突变关闭其TCR结合活性，避免细胞因子风暴；随后将CD33胞外域（ECD）融合到改造后的SMEZ-2N端，制成M2T-CD33融合蛋白。思路很清晰：让专业抗原提呈细胞（APC）通过MHCII“吃”下CD33，再经由CD4T细胞“广播”，最终召集CD8T细胞、B细胞、NK细胞等“群殴”白血病细胞。
论文发表于《Blood Cancer Journal》。作者主要采用五项关键技术：①Expi293F瞬时表达系统制备带His标签的重组M2T-CD33及多种MHCII等位基因蛋白；②流式细胞术验证人、鼠、犬不同MHCII结合特异性；③C1498-hCD33同基因小鼠AML模型进行预防性及治疗性给药；④ELISA、ELISpot、CDC等功能实验评估多克隆抗体滴度、T细胞应答和补体依赖细胞毒；⑤CD4或CD8T细胞删除及联合PD-1抑制剂观察生存获益。
研究结果逐层展开：
M2T-CD33体外特异性结合MHCII阳性APC
流式检测显示，融合蛋白仅与B细胞系Daudi、人及小鼠原代CD19B细胞结合，不与T细胞结合；若突变MHCII结合位点（H202A/D204A），结合完全消失，证明靶向精准。
小鼠体内诱导强劲、持久的抗CD33多克隆抗体
每两周5 μg剂量，三针后IgG平均达65.5 μg/mL，覆盖IgG1/2a/2b/3、IgA、IgM及κ、λ轻链；抗体可识别天然表达CD33的人AML细胞系MV4-11，并介导补体依赖细胞毒（CDC），而PBS组几乎无反应。
抗白血病效应依赖CD4与CD8T细胞
预防模式：三针M2T-CD33后接种C1498-hCD33，90%小鼠存活至84天；治疗模式：接种后给药仍可显著延长生存。若提前删除CD4或CD8T细胞，疗效被大幅削弱，提示两者均为效应枢纽。
克服剪接变异——抗体同时识别IgV与IgC结构域
ELISA显示，M2T-CD33诱导的血浆可结合全长CD33 ECD与IgC-only截短蛋白，而gemtuzumab及lintuzumab仅识全长，证实新策略对CD33患者同样有效。
安全性良好，40倍剂量未见造血毒性
最高200 μg（4 nmol）M2T-mCD33连续三针，小鼠体重、肝肾功能、外周血细胞计数无显著异常；骨髓中共同髓系祖细胞（CMP）与粒-单祖细胞（GMP）比例未降，仅CD33造血干细胞略减，提示对正常细胞“视而不见”。
联合PD-1抑制剂协同增效
C1498-hCD33表达PD-L1，IFN-γ刺激后上调。M2T-CD33联合anti-PD-1使中位生存延长至89天，ELISpot检测到hCD33特异性IFN-γ T细胞显著增加，效应记忆CD44CD62L CD4/CD8 T细胞比例同步升高。
结论与讨论指出，M2T平台通过“超抗原+MHCII”方式强制递送肿瘤抗原，突破HLA多态性限制，诱导广谱、安全且可组合的免疫应答；不仅解决CD33靶点因SNP失效的临床痛点，也为其他膜抗原提供通用技术路径。未来需在免疫健全的大型动物及人源化模型进一步验证，并谨慎评估化疗后免疫抑制状态下的疗效，以期早日将这一“超级快递员”推向AML临床前线。
