氟达拉滨/美法仑联合他克莫司/西罗莫司预防GVHD在AML异基因造血细胞移植中的长期生存获益分析

《Bone Marrow Transplantation》：Long-term survival outcomes of allo-HCT in AML with fludarabine/melphalan conditioning and tacrolimus/sirolimus GVHD prophylaxis

本研究针对老年/体弱急性髓系白血病(AML)患者接受异基因造血细胞移植(allo-HCT)后非复发死亡率(NRM)高的问题，系统评估了氟达拉滨/美法仑(Flu/Mel)预处理联合他克莫司/西罗莫司(Tac/Sir)GVHD预防方案的长期疗效。通过对342例患者长达13.5年的随访发现，5年总生存率(OS)达55%，≥70岁高龄患者更是达到70%，且NRM控制在24%。多因素分析证实移植前疾病活动状态是影响预后的独立因素。该方案为老年AML患者提供了生存率更高、毒性更低的移植新选择。

　　

随着人口老龄化进程加速，急性髓系白血病(AML)在老年群体中的发病率持续攀升。传统强化疗方案对老年患者耐受性差，而异基因造血细胞移植(allo-HCT)虽为根治希望，却面临预处理方案毒性大、移植物抗宿主病(GVHD)发生率高、非复发死亡率(NRM)居高不下等挑战。尤其对于年龄≥70岁的高龄患者，如何平衡抗白血病效应与移植相关毒性，成为临床亟待突破的瓶颈。

既往研究表明，氟达拉滨/美法仑(Flu/Mel)作为减强度预处理(RIC)方案，虽能有效控制疾病，但与钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)联合甲氨蝶呤(MTX)或霉酚酸酯(MMF)的传统GVHD预防方案联用时，早期NRM显著升高。这促使研究者探索更优的GVHD预防策略，以期在维持抗白血病活性的同时降低治疗相关风险。

为此，City of Hope研究中心开展了一项历时12年的大规模回顾性研究，旨在评估Flu/Mel预处理联合他克莫司/西罗莫司(Tac/Sir)GVHD预防方案在AML患者中的长期疗效。该研究纳入342例2008-2019年间接受移植的患者，中位年龄达63岁，其中37%为高危疾病，42%合并症指数≥3，较好反映了真实世界中老年AML患者的疾病特征。研究成果发表于血液学领域权威期刊《Bone Marrow Transplantation》。

研究团队采用回顾性队列分析方法，重点监测移植后造血重建、GVHD发生、生存结局等指标。关键技术方法包括：1）基于治疗药物监测的Tac/Sir浓度调控；2）采用Kaplan-Meier曲线和Gray检验进行生存分析；3）通过多变量Cox回归模型识别预后因素。所有患者均接受Flu(25 mg/m²/天×5天)联合Mel(140 mg/m²)预处理，GVHD预防采用Tac(0.02 mg/kg静脉持续输注)联合Sir(12mg负荷剂量后4mg/天口服)。

移植疗效结果

中位随访5年的数据显示，全组患者5年总生存率(OS)和无白血病生存率(LFS)分别达到55%和54%，这一数据显著优于既往CIBMTR报告中Flu/Mel联合传统GVHD预防方案的疗效。

特别值得关注的是，48例≥70岁高龄患者表现出更优的生存趋势，5年OS和LFS均达70%，NRM为21%，且累积复发率(CIR)仅8%，显著低于年轻患者组。移植后造血重建迅速，中性粒细胞和血小板植入中位时间分别为15天和13天。

GVHD发生特征

至移植后100天，II-IV级急性GVHD(aGVHD)发生率为37%，其中重度(III-IV级)为13%。慢性GVHD(cGVHD)2年累积发生率达69%，但仅21%患者需要系统性糖皮质激素治疗（中位剂量10mg/天）。研究者指出，虽然cGVHD发生率较高，但多数病例可控，且可能通过 graft-versus-leukemia (GVL)效应带来抗白血病获益。

预后影响因素分析

多变量分析揭示，移植前疾病活动状态是影响OS和LFS的独立预后因素（HR=1.94）。此外，女性供者给男性受者、无关供者(MUD)移植与较高NRM相关。值得注意的是，尽管近年移植患者群体呈现高龄化、合并症增多等不利特征，但2013-2019年间移植者的5年OS与早期相比无显著差异，提示医疗支持的进步可能抵消了患者基础风险的增加。

分子标志物亚组分析

对54例进行多色流式细胞术监测微小残留病(MRD)的患者分析显示，移植前MRD阳性者5年OS显著低于MRD阴性组（36% vs 62%）。特定基因突变亚组中，FLT3-ITD、NPM1和IDH突变患者的5年OS分别为67%、59%和83%，提示分子特征对预后判断具有重要价值。

本研究证实，Flu/Mel联合Tac/Sir的GVHD预防方案能够为AML患者，特别是高龄患者提供优越的长期生存获益。其成功可能源于：1）西罗莫司通过抑制mTOR通路增强抗白血病效应；2）较低的早期毒性使患者能够耐受足量Melphalan化疗；3）综合支持治疗的进步。尽管cGVHD发生率较高，但多数病例管理得当，且可能转化为抗白血病优势。

该研究的主要突破在于确立了老年AML移植的新标准方案，为传统认为不适合移植的高龄患者提供了治疗希望。未来研究方向包括：1）联合JAK抑制剂或抗IL12/IL23抗体等新型药物进一步优化GVHD预防；2）基于MRD状态进行风险适应型治疗策略调整；3）探索移植后维持治疗在预防复发中的作用。

值得注意的是，与BMT-CTN 1703研究中移植后环磷酰胺方案相比，本方案虽在1年GVHD无复发生存(GRFS)方面略显不足（37% vs 52%），但具有更快的造血重建速度和更低的感染风险，提示不同方案各有优势，临床选择需个体化权衡。

这项历时十余年的研究不仅验证了特定药物组合的疗效，更重要的是改变了老年AML患者的治疗范式，证明通过优化GVHD预防策略，可以显著扩展移植适应症并改善预后。随着精准医疗理念的深入，未来基于分子分型、MRD状态和个体耐受性的个性化移植方案有望进一步突破生存瓶颈。