间充质干细胞（MSCs）通过调节线粒体动态来改善高血糖引起的内皮损伤

《Cell Death & Disease》：MSCs ameliorates hyperglycemia-induced endothelial injury through modulation of mitochondrial dynamics

本研究通过HUVECs高糖模型和db/db糖尿病小鼠模型，证实间充质干细胞（MSCs）通过分泌STC1抑制ERK1/2-Drp1轴介导的线粒体分裂，从而改善高糖诱导的内皮功能障碍，包括缓解氧化应激、炎症反应和线粒体凋亡通路。STC1通过调控ERK1/2磷酸化水平抑制Drp1活性，进而维持线粒体动态平衡。

　　糖尿病是一种全球范围内常见的代谢性疾病，其并发症如心血管疾病，是导致患者死亡的主要原因之一。其中，血管内皮功能障碍是糖尿病微血管病变和大血管病变的早期表现之一，其特征包括氧化应激增加、内皮炎症加剧以及血管依赖性舒张功能受损。高血糖（HG）是导致内皮功能障碍的重要因素，它通过引发活性氧（ROS）的过量产生，对内皮细胞造成直接损伤，同时影响一氧化氮（NO）的生物利用度，从而引发一系列炎症反应和细胞凋亡过程。目前，针对糖尿病血管病变的治疗手段仍显不足，因此，探索新的治疗策略具有重要意义。

在本研究中，科学家发现间充质干细胞（MSCs）在糖尿病实验模型中具有一定的治疗潜力。MSCs被认为能够通过多种机制减轻高血糖引起的内皮损伤，其中包括防止线粒体形态的异常变化。具体来说，MSCs能够通过分泌一种名为STC1的因子，来调控线粒体动态重塑过程。STC1被发现可以抑制ERK1/2的异常激活，从而防止Drp1介导的线粒体过度分裂，进而减少由高血糖引发的氧化损伤、内皮炎症以及线粒体凋亡通路的激活。这一机制有助于保护内皮细胞免受损伤，从而改善糖尿病相关的血管病变。

线粒体作为细胞内重要的细胞器，其动态变化包括分裂和融合过程。这些过程对于维持线粒体的结构和功能至关重要。线粒体分裂通常在生理条件下帮助细胞分裂时将线粒体分配给子细胞，同时也有助于清除受损的线粒体成分。然而，当线粒体分裂过度时，会导致线粒体功能受损、能量供应不足，以及线粒体膜通透性增加，最终引发细胞死亡。在本研究中，高血糖环境下的内皮细胞出现了明显的线粒体碎片化现象，而MSCs的加入则显著缓解了这种线粒体形态的变化，使其接近正常葡萄糖条件下的状态。这一发现表明，MSCs在维持线粒体形态和功能方面具有重要作用。

进一步研究显示，STC1在MSCs的治疗过程中发挥着关键作用。STC1不仅能够抑制ERK1/2的异常激活，还能通过影响Drp1的活性来减少线粒体分裂。实验中发现，当MSCs中STC1被敲除时，其对线粒体分裂的抑制作用减弱，说明STC1是MSCs治疗效果的重要中介。此外，STC1的分泌具有特异性，仅在MSCs中被高血糖诱导，而对内皮细胞和皮肤成纤维细胞的分泌没有显著影响。这表明STC1的分泌可能是MSCs应对高血糖环境的一种特异性反应。

为了验证STC1对线粒体动态的调控作用，研究者还进行了细胞实验和动物实验。在细胞实验中，当MSCs被STC1基因沉默后，其对线粒体分裂的抑制作用显著减弱，同时线粒体中ROS的产生也未得到有效控制。而在动物实验中，MSCs的静脉注射能够显著改善糖尿病小鼠的线粒体形态，减少ROS的积累，并恢复内皮细胞的功能。这些结果表明，MSCs通过STC1调控线粒体动态，从而减轻高血糖引起的内皮损伤。

此外，研究还探讨了STC1对内皮炎症和细胞凋亡的影响。实验发现，MSCs能够显著降低内皮细胞中炎症相关基因的表达，包括VCAM1、ICAM1、SELE、CCL2和IL-6，同时抑制单核细胞对内皮细胞的黏附。当STC1被敲除时，这种抗炎效果被显著削弱，说明STC1在MSCs的抗炎作用中起着核心作用。同样，MSCs能够减少高血糖诱导的细胞凋亡，而STC1的缺失则导致这种抗凋亡效果的丧失。这进一步说明STC1在MSCs的治疗效果中具有重要作用。

为了深入理解STC1如何通过调控线粒体动态来改善内皮功能，研究者还分析了ERK1/2与Drp1之间的关系。ERK1/2的激活与线粒体分裂密切相关，而STC1能够抑制ERK1/2的异常激活，从而减少Drp1的磷酸化水平，进而抑制线粒体分裂。在动物模型中，MSCs的静脉注射显著降低了ERK1/2和Drp1的磷酸化水平，改善了线粒体的结构和功能，同时也促进了内皮细胞的NO生成，有助于血管舒张功能的恢复。这些结果进一步支持了STC1通过调控ERK1/2-Drp1轴来改善线粒体动态的观点。

研究还发现，STC1对线粒体动态的调控不仅限于细胞层面，还可能通过影响线粒体功能来改善整体的血管健康。在糖尿病小鼠模型中，MSCs的治疗不仅改善了线粒体的形态，还显著提高了ATP的生成，并减少了ROS的产生。这表明MSCs通过STC1的作用，能够有效改善线粒体功能，从而对抗高血糖引起的内皮损伤。此外，STC1还被发现能够抑制炎症反应和细胞凋亡，为糖尿病血管病变的治疗提供了新的思路。

综上所述，本研究揭示了MSCs通过分泌STC1调控线粒体动态，从而减轻高血糖引起的内皮损伤和血管病变。STC1通过抑制ERK1/2-Drp1轴，减少线粒体分裂，进而改善线粒体功能，减少ROS的产生，抑制炎症反应和细胞凋亡。这一机制不仅为糖尿病血管病变的治疗提供了新的靶点，也为再生医学中的相关研究提供了理论依据。未来，进一步探索STC1的作用机制及其在不同组织中的表达和功能，将有助于开发更有效的治疗策略，为糖尿病患者的血管健康提供新的希望。