抑郁症患者背外侧前额叶皮层中MicroRNA-124的表达异常及甲基化变化

《Journal of Radiology Nursing》：Aberrant MicroRNA-124 Expression and Methylation in the Dorsolateral Prefrontal Cortex of Depressed Subjects

抑郁症前额叶皮层miR-124-3p表达及表观遗传调控研究。通过分析25例MDD患者与30例对照组的dlPFC样本，发现miR-124-3p显著上调（1.51倍，p=0.039），且染色体20 miR-124-3p启动子区DNA低甲基化（0.68倍，p=0.019）。性别差异仅在对照组中观察到（女性表达高于男性，p=0.04），而MDD组性别无差异（p=0.45）。DNA甲基转移酶（DNMTs）表达未显著改变，但TET1表达降低（0.55倍，p=0.024）。研究表明miR-124-3p的上调与染色体20低甲基化相关，可能通过表观遗传机制参与MDD病理。

　　抑郁症是一种全球范围内普遍且严重的心理疾病，其发病机制涉及多种社会、心理和生物因素的复杂交互作用。根据世界卫生组织的数据，大约有3.8%的全球人口受到该疾病的影响，其高发病率和死亡率使其成为公共卫生领域的重要挑战。值得注意的是，抑郁症与自杀行为之间存在显著关联，约有7名男性和100名女性中每100人中有一人因抑郁症而自杀，而更多人则表现出自杀念头。尽管估计抑郁症的遗传度在30%至50%之间，但其具体的发病机制仍不明确。近年来，越来越多的证据表明，表观遗传机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰以及微小RNA（miRNA）等，在抑郁症患者大脑中引发与压力相关的神经分子变化中起着关键作用。

在众多表观遗传调节因子中，miRNA因其在转录后调控基因表达的能力而备受关注，这使得它们成为潜在的治疗靶点。miRNA是一类非编码RNA，广泛参与神经发育、突触可塑性和神经元存活等过程。它们通过结合特定的mRNA分子，精细调控基因表达，从而影响细胞功能。其中，miR-124是一个特别重要的脑富集性miRNA，它在压力反应和抑郁症的发生过程中起着重要作用，并且其表达水平的变化可能影响神经元的可塑性和功能。

先前的研究表明，miR-124-3p在抑郁症患者的前额叶皮层（PFC）中表现出显著的上调，这可能与其对糖皮质激素受体（GR）的调控有关。GR是压力反应系统中的关键调节因子，其表达异常可能与抑郁症的病理机制密切相关。然而，miR-124-3p在抑郁症中的具体调控机制，包括其是否具有性别特异性表达模式，尚不清楚。因此，本研究旨在探讨miR-124-3p在抑郁症中的作用，具体包括以下三个方面：1）抑郁症患者的miR-124-3p表达是否异常；2）表观遗传修饰，特别是DNA甲基化，是否影响miR-124-3p的表达；3）这些变化是否具有性别特异性。

为了验证这一假设，本研究对一组抑郁症（n=25）和非精神疾病对照组（n=30）的前额叶皮层样本进行了分析，确认了miR-124-3p在抑郁症患者中的显著上调。进一步的甲基化分析显示，在染色体20上的miR-124前体基因的一个启动子区域，抑郁症患者的DNA甲基化水平显著降低。这一发现表明，miR-124-3p的异常表达可能与表观遗传机制有关，并可能在抑郁症的病理过程中发挥重要作用。

此外，研究还探讨了miR-124-3p表达和DNA甲基化的性别差异。在对照组中，女性的miR-124-3p表达水平显著高于男性，而在抑郁症组中，男女之间的表达差异不显著。这表明，尽管miR-124-3p在女性中表现出更高的表达水平，但其表达的性别特异性可能在抑郁症的背景下被掩盖。进一步的统计分析显示，miR-124-3p的表达和DNA甲基化变化与年龄、死亡后时间间隔（PMI）、脑pH值和RNA完整性指数（RIN）等变量之间没有显著相关性。这表明，这些生物变量对miR-124-3p的表达和甲基化状态的影响有限，并且可能不是其调控的主要因素。

在探讨DNA甲基化酶的表达变化时，研究发现抑郁症患者中DNMT1、DNMT3A和DNMT3B的表达没有显著差异，而TET1的表达显著下降。TET1是一种参与DNA去甲基化的关键酶，其表达的减少可能与抑郁症患者的表观遗传改变有关。这一结果进一步支持了miR-124-3p表达的调控可能涉及DNA甲基化和去甲基化过程之间的平衡。

此外，研究还探讨了抑郁症患者的药物暴露情况。结果显示，抗抑郁药物对miR-124-3p的表达没有显著影响，但药物暴露可能对DNA甲基化状态产生一定的调节作用。这一发现提示，抗抑郁药物可能通过影响表观遗传机制来调节miR-124-3p的表达，从而影响大脑功能和神经可塑性。然而，由于本研究是在抑郁症患者内部进行的比较，无法明确区分药物暴露带来的变化与疾病本身的表观遗传特征。

综上所述，本研究揭示了miR-124-3p在抑郁症患者大脑中的表达和表观遗传调控特征。miR-124-3p的上调可能与压力反应和神经可塑性的改变有关，而DNA甲基化水平的降低则可能为这一调控提供了一种可能的机制。这些发现不仅有助于理解抑郁症的分子机制，还可能为开发新的治疗策略提供潜在的靶点。然而，本研究也存在一些局限性，例如缺乏对抑郁症状严重程度的评估，以及未能深入探讨不同细胞类型对miR-124-3p表达的影响。因此，未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索更广泛的脑区和不同的细胞类型对miR-124-3p表达的影响。