电刺激血管化肿瘤的多尺度分析

《Journal of Theoretical Biology》：Multiscale analysis of electrically stimulated vascularised tumours

本研究开发了基于渐近同伦 homogenisation 技术的多尺度耦合模型，结合电导率和液压传导率，分析肿瘤内流体动力学特性，揭示电场对肿瘤大小和形态的影响机制。通过参数分析，展示了不同肿瘤浸润率下压力与流速的变化规律，为电化学疗法优化提供理论依据。

　　电穿孔疗法，如电化疗（ECT），在改善癌症治疗方面展现出巨大潜力。这种疗法利用外部电场诱导细胞膜形成暂时性孔洞，从而增强治疗药物在细胞内的渗透，提高疗效，同时减少对周围健康组织的损伤。然而，目前ECT在治疗深部肿瘤方面仍面临挑战，这主要源于肿瘤复杂的微结构特性。现有模型往往缺乏多尺度理论框架来准确描述这些现象。为此，本文开发并求解了一套新型的耦合偏微分方程系统，这些方程属于达西-拉普拉斯类型，通过渐近均质化技术获得。我们研究了电场对肿瘤反应的影响，并推导出描述压力、流速和电势的宏观方程，同时结合了水力和电学微尺度组织异质性。该多尺度方法在肿瘤微结构和宏观动态之间架起桥梁，提供了更全面的理解，即肿瘤大小、形态以及水力和电学性质的相互作用如何影响间质流。

研究中，我们对水力传导率张量进行了参数分析，并展示了通过数值模拟得到的压力和流速场结果，突出了电场在调节流体流动中的作用。这些发现为优化ECT方案提供了有意义的见解。此外，本文扩展了之前的工作，引入了一种更全面的耦合机制，其中流体动力学与电势之间的一向耦合通过在微尺度上满足拉普拉斯问题，并随后在宏观尺度上进行均质化处理。我们进一步完善了Fül?p等人（2024）的模型，使其能够编码水力和电学传导率特性及其与底层几何结构的相互作用。我们求解了微尺度细胞问题，并利用这些结果（以及电学传导率相关结果）显式地告知宏观尺度上推导的偏微分方程系统。最后，我们通过有限元数值模拟得到了耦合模型的宏观尺度解，从而能够描述组织的整体行为，这对实际应用至关重要。

在本研究中，我们介绍了包含压力、流速和电场的宏观尺度方程，以及需要求解的微尺度问题以确定宏观尺度模型系数。我们还展示了微尺度模拟结果和水力传导率张量的参数分析，强调了其重要性。随后，我们通过数值模拟展示了宏观尺度上的压力和流速结果，揭示了肿瘤大小、电场强度和流体动力学之间的相互作用。最后，我们讨论了研究结果的意义，并提出了未来的研究方向。

本文提出的数学模型旨在解决电化疗在深部肿瘤治疗中的应用难题。现有的数学模型虽然在理解肿瘤流体动力学和电化疗机制方面提供了有价值的见解，但主要关注于半径较小（约0.5厘米）的肿瘤。然而，肿瘤的微结构特性对于理解其行为至关重要，这些特性包括异常、渗漏的血管结构和升高的间质液压力（IFP）。现有的模型未能充分考虑这些微尺度特性与宏观尺度肿瘤动力学之间的相互作用。本文的模型通过引入耦合机制，考虑了水力和电学传导率的微尺度变化，并将这些变化纳入宏观尺度模型的参数中。这种模型能够更准确地描述肿瘤内部的流体流动情况，从而为优化治疗方案提供理论依据。

在模型的构建过程中，我们利用渐近均质化技术，通过局部周期性假设来推导宏观尺度方程。这种方法能够将微尺度上的局部波动平均化，专注于肿瘤的整体行为。我们通过求解代表周期单元中的经典微尺度微分细胞问题，获得了有效的源项和水力传导率张量，这些张量描述了宏观尺度上的行为。我们还通过数值模拟展示了宏观尺度上的压力和流速分布，揭示了肿瘤大小、电场强度和流体动力学之间的相互作用。

通过分析不同肿瘤体积比例下的水力传导率张量，我们发现随着肿瘤体积比例的增加，压力分布变得更加显著。在肿瘤中心区域，压力差异尤为明显，这表明在高肿瘤体积比例的情况下，肿瘤内部的流体流动受到更大的影响。此外，我们还研究了不同电场强度对肿瘤内部最大压力的影响，发现电场能够显著改变压力分布。然而，对于大尺寸或形状不规则的肿瘤，电场和水力场之间的耦合效应更为显著。

本文提出的模型不仅能够用于理解肿瘤内部的流体动力学，还能够为优化治疗方案提供理论支持。例如，模型可以用于指导临床医生选择最佳的肿瘤内注射位置，以确保药物有效输送。此外，结合压力分布信息，模型还能为那些由于高IFP导致药物输送效率低下的病例提供替代治疗策略，如抗VEGF疗法，这种疗法能够缓解高IFP并增强肿瘤对放疗的反应。通过将电化疗模型与放疗模型相结合，我们还可以研究两种治疗方式的最佳联合策略和时间安排，从而提高治疗效果。

本文的研究为肿瘤治疗的数学建模提供了坚实的基础，为未来在治疗癌症中的临床应用铺平了道路。模型不仅能够处理不同肿瘤体积比例的情况，还可以考虑患者特异性几何结构中的各向异性特性。这种模型能够更准确地反映肿瘤内部的流体流动和压力分布，从而为个性化治疗方案的设计提供支持。此外，模型还可以进一步扩展以考虑机械变形和肿瘤生长，这将有助于更全面地理解肿瘤的动态行为。

总的来说，本文的研究成果强调了肿瘤微结构对宏观尺度行为的重要性，特别是在肿瘤体积比例较低的情况下，如手术切除后的残余肿瘤组织。通过研究这些情况，我们可以更好地理解微结构与各种参数（如电场和肿瘤半径）之间的相互作用如何影响流体流动和压力分布，从而为术后治疗方案的制定提供有价值的见解。该模型为未来在治疗癌症中的临床应用提供了理论基础，为实现更有效的治疗策略铺平了道路。