《Motricité Cérébrale》：Base edited skin equivalents with clinical potential for ex vivo correction of Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa
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肾脏损伤从急性到慢性转化过程中，WWP2通过泛素化降解线粒体复合II亚基SDHC导致氧化磷酸化障碍，从而促进肾小管上皮细胞异常修复。特异性抑制WWP2可逆转单侧缺血再灌注诱导的急性肾损伤慢性化进程，并发现SDHC与WWP2存在双重调控关系。通过高通量虚拟筛选获得两种靶向WWP2的抑制剂，均能有效改善线粒体能量代谢功能。
吴梦秋|苗梦秋|李玉婷|范娇娇|朱文萍|牛玉佳|刘若天|陈伟毅|邹冉|黄松明|张月|白米|游冉|贾占军|张爱华
南京医科大学儿童医院肾脏病科，生殖医学国家重点实验室；中国南京211166
摘要
在受损的肾小管上皮细胞（TECs）中，线粒体能量代谢的缺陷是肾脏损伤发病机制的一个公认特征；然而，在急性肾损伤（AKI）向慢性肾病（CKD）转变过程中，导致这一缺陷的关键因素仍不清楚。我们发现，在AKI向CKD的转变过程中，含有WW结构域的E3泛素蛋白连接酶2（WWP2）被转运到线粒体中，并通过泛素化并降解复合物II的SDHC亚基来破坏TECs的线粒体能量代谢，从而导致氧化磷酸化（OXPHOS）功能障碍和TECs的适应性修复能力下降。预先或后期耗尽WWP2均能改善由单侧缺血-再灌注（UIR）引起的AKI向CKD的转变，而特异性耗尽肾小管中的WWP2也能产生同样的保护作用。此外，SDHC的敲低会消除WWP2缺失在UIR小鼠中的保护效应。相反，SDHC的过表达可以减轻WWP2过表达后的OXPHOS损伤和TECs损伤。最后，我们利用高通量虚拟筛选、酶活性测定和结合亲和力测定方法发现了两种潜在的WWP2抑制剂。这两种抑制剂均显著改善了TECs的适应性修复，并延缓了AKI向CKD的转变。总体而言，我们确定WWP2是调节受损TECs中线粒体OXPHOS完整性的关键因子，并发现了两种潜在的WWP2抑制剂，可作为阻止AKI向CKD转变的药物候选物。
