全基因组关联分析揭示三大商业猪种单胎繁殖损失遗传变异

《BMC Genomics》：Genome-wide association study identifies genetic variants associated with single-parity reproductive loss in three commercial pig breeds

本研究针对猪繁殖性能中死胎数(NS)和木乃伊胎数(NM)造成的经济损失，通过对杜洛克、长白和大白猪开展首胎全基因组关联分析(GWAS)，鉴定出SIDT2、GTF2H3、DLGAP2等18个关键基因，首次系统揭示不同猪种繁殖损失性状的遗传架构，为标记辅助育种提供重要分子靶点。

　　

在现代化生猪养殖体系中，每增加一头死胎或木乃伊胎都意味着直接的经济损失。尽管育种专家通过传统选育手段已将母猪产仔数提升至较高水平，但繁殖损失问题始终如影随形。特别值得注意的是，死胎数(NS)和木乃伊胎数(NM)这两种关键性状表现出截然不同的形成机制——前者多与分娩过程障碍相关，后者则更倾向于反映妊娠期的发育异常。这种生物学本质的差异使得同时改善两个性状变得尤为困难。

以往的研究大多局限于单一品种或混合群体分析，未能揭示不同猪种特有的遗传机制。韩国顺天国立大学动物科学技术系的Kefala Taye Mekonnen团队意识到，要突破当前育种瓶颈，必须从遗传根源上解析三大主要商业猪种（杜洛克、长白和大白）的繁殖损失特征。为此，他们在《BMC Genomics》上发表了这项涵盖5个曾祖代养殖场、7,488头种猪的大规模研究。

研究人员采用猪70K SNP芯片进行基因分型，经过严格质控后，分别对三个品种进行首胎GWAS分析。为消除群体分层干扰，研究纳入了主成分(PC)作为协变量：杜洛克使用PC1，长白使用PC1和PC2，大白使用前三个PC。分析采用线性回归模型，同时考虑分娩年份、月份和农场位置等环境因素。显著性阈值通过Bonferroni校正确定（P=α/N），其中α为0.05，N为各品种最终保留的SNP数量（杜洛克7,941个，长白8,409个，大白8,394个）。

表型数据分析显示，杜洛克、长白和大白的平均NS值分别为1.07、0.82和1.07，NM值分别为0.58、0.38和0.49。相关性分析表明NS与NM呈弱正相关（0.043-0.138），提示这两个性状可能受不同遗传机制调控，需要独立选育策略。主成分分析(PCA)证实三个品种遗传结构分明，杜洛克的PC1、PC2、PC3分别解释10.97%、2.09%和1.95%的方差；长白相应为9.25%、5.52%和1.29%；大白为6.43%、3.00%和2.51%。

单胎GWAS揭示品种特异性遗传标记

在杜洛克猪中，Chr9上的SIDT2基因与NM显著相关（P=4.20×10^-6）。该基因编码的跨膜蛋白参与自噬-溶酶体降解途径，可能通过影响胎盘营养转运导致胎儿死亡。长白猪分析发现GTF2H3（Chr14）、PPP1R9A（Chr9）和LMTK2（Chr3）同时与NS和NM相关。其中GTF2H3是转录因子IIH复合物亚基，与人类精子发生障碍相关；PPP1R9A调控突触可塑性，在多种组织表达；LMTK2作为酪氨酸激酶则参与神经退行性疾病过程。

大白猪表现出最复杂的遗传架构，鉴定出GRID1（Chr14）、DLGAP2（Chr15）、ZZEF1（Chr12）等10个候选基因。GRID1作为离子型谷氨酸受体调控青春期启动，DLGAP2与精神分裂症风险相关，而ZZEF1的功能尚不明确。值得注意的是，NDUFAF5（Chr17）与NM特异性相关，该基因编码线粒体复合物I组装因子，其缺陷可能导致胚胎能量代谢障碍。

共享通路与性状特异性机制

跨品种比较发现五个基因（DLGAP2、RNF17、SEL1L2、AP5B1、KAT5）仅与NS相关，另外五个（SIDT2、NDUFAF5、AKAP12、RCC1L、BIRC6）特异性影响NM。而八个基因（GTF2H3、PPP1R9A、LMTK2、GRID1、ZZEF1、ASCC3、KCND2、SPATS2）对两种性状均有作用，提示存在共同的生物学通路。

基因本体(GO)富集分析显示，这些基因显著富集于转录调控复合物（如TFIIH复合物）、核组分和线粒体膜相关功能。神经元结构（树突棘和突触后区域）的富集提示神经发育异常可能是繁殖损失的重要机制。这种多层次的调控网络表明，胎儿死亡和木乃伊化可能是转录失调、能量代谢异常和神经发育问题共同作用的结果。

量化分析与统计验证

曼哈顿图和Q-Q图直观展示了各品种的关联信号分布。长白猪的Q-Q图偏离最显著（图5B、E），表明其遗传关联强度最高；杜洛克呈中等偏离（图5A、D）；大白则最接近期望分布（图5C、F），提示其遗传架构更为复杂或效应更分散。

基因功能网络与育种应用前景

研究首次绘制了三大猪种繁殖损失性状的遗传图谱（图6），不仅发现品种特异性基因，还揭示出跨品种保守的通路。例如与NS相关的KAT5（组蛋白乙酰转移酶）和AP5B1（囊泡运输蛋白）可能通过表观遗传和细胞运输机制影响胎儿存活；而与NM相关的BIRC6（凋亡抑制蛋白）和RCC1L（线粒体蛋白）则暗示细胞凋亡调控和能量稳态的重要性。

GO分析（图7）进一步佐证了这些发现，显示候选基因显著富集于转录调控、能量代谢和神经发育相关通路。这种多系统参与的特征解释了为何单纯提高产仔数往往会加剧繁殖损失——当遗传选择偏重于排卵数而忽视配套的维持机制时，生理系统无法支持所有胚胎的正常发育。

这项研究通过多品种GWAS策略，成功解析了猪繁殖损失性状的复杂遗传架构。所鉴定的18个候选基因为理解胎儿存活机制提供了新视角，特别是发现神经发育相关基因（如PPP1R9A、LMTK2）与繁殖性能的关联，拓展了传统认知。研究结果不仅为标记辅助选择提供了具体靶点，更启示未来育种需要平衡产仔数与胎儿维持能力的选择。鉴于不同猪种存在显著遗传差异，定制化育种策略将成为提高猪群繁殖效率的关键。这些发现对保障猪肉供给安全、实现畜牧业可持续发展具有重要实践意义。