PD-1抑制剂治疗口腔癌期间STAT1功能增益性慢性黏膜皮肤念珠菌病口腔念珠菌感染缓解一例

《Journal of Clinical Immunology》：STAT-1 gain-of-function CMC: Remission of Oral Candidiasis during PD-1 Inhibitor Treatment of Oral Cancer

本刊推荐：针对STAT1功能增益（GOF）突变所致慢性黏膜皮肤念珠菌病（CMC）患者Th17免疫力受损且PD-L1过表达的问题，研究人员开展了一项病例主题研究。结果显示，使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗头颈癌期间，患者严重的口腔念珠菌感染竟完全缓解。这表明PD-1/PD-L1通路阻断或能特异性恢复STAT1 GOF相关的抗真菌免疫，为JAK抑制剂无效的患者提供了新思路。

　　

在免疫学的深邃世界里，一些由单基因突变引发的疾病为我们理解免疫系统的精细调控提供了独特的窗口。STAT1功能增益（Gain-of-Function, GOF）突变便是其中之一，这种突变会导致一种名为慢性黏膜皮肤念珠菌病（Chronic Mucocutaneous Candidiasis, CMC）的棘手病症。患者自幼年起便反复遭受念珠菌（主要是白色念珠菌）的侵袭，出现难以愈合的口腔、皮肤和指甲的真菌感染，生活质量受到严重影响。其背后的核心机制在于，STAT1信号的异常增强会导程序性死亡配体1（PD-L1）的过度表达，进而抑制了辅助性T细胞17（Th17）的分化和功能，而Th17细胞及其产生的白细胞介素17（IL-17）是抵御黏膜表面念珠菌感染的关键防线。更棘手的是，部分STAT1 GOF患者还会面临更高的自身免疫性疾病（如甲状腺炎、脱发）和癌症（如头颈部鳞癌）风险，使得临床管理异常复杂。传统上，针对CMC主要依赖抗真菌药物，但易产生耐药性；而近年来，Janus激酶（JAK）抑制剂被认为能通过抑制JAK-STAT信号通路来恢复免疫平衡，已成为STAT1 GOF相关CMC的一线治疗选择。然而，并非所有患者都对JAK抑制剂产生应答，甚至可能出现严重不良反应。因此，探索新的治疗策略，特别是针对特定免疫环节进行精准干预，成为该领域亟待解决的问题。

正是在这一背景下，一篇发表于《Journal of Clinical Immunology》的病例报告带来了意想不到的发现。研究人员报道了一名罹患STAT1 GOF突变和严重CMC的65岁女性患者，她在接受PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗其进展性头颈部鳞状细胞癌（SCC）期间，长期困扰她且已对多种抗真菌药耐药的严重口腔念珠菌感染竟奇迹般地完全缓解了。这一偶然的观察提示，阻断PD-1/PD-L1这一免疫检查点，可能能够逆转STAT1 GOF突变导致的免疫抑制状态，从而恢复机体对抗念珠菌的能力。这一发现不仅为理解STAT1 GOF的免疫病理机制提供了新的视角，也为那些对现有治疗（如JAK抑制剂）无效或不耐受的CMC患者提示了一个潜在的全新治疗方向。

为开展这项研究，研究人员主要运用了几项关键技术方法。首先是基因诊断技术，通过Sanger测序和全外显子组测序（Exome sequencing）鉴定出患者的STAT1基因变异（c.1204_1205delinsTT, p.(Ala402Phe)），并通过功能分析（STAT1磷酸化水平检测）和共分离分析（Co-segregation analysis）证实了其致病性。其次是免疫表型分析（Immunophenotyping），利用流式细胞术（Flow cytometry）动态监测患者外周血中T细胞亚群（CD4⁺、CD8⁺ T细胞）及其PD-1表达水平的变化。第三是临床评估方法，包括对口腔念珠菌感染进行反复的真菌培养（Oral cultures for Candida）以确认感染状态，以及通过影像学和病理活检评估癌症的进展和对治疗的反应。此外，肿瘤组织的PD-L1表达水平通过免疫组织化学法检测其联合阳性分数（Combined Positive Score, CPS）。

Case Story（病例故事）

本研究报道了一名具有典型STAT1 GOF临床病程的65岁女性患者。她自幼年起即患有慢性口腔念珠菌病和甲真菌病，后续出现脱发和甲状腺炎。46岁时被诊断出舌鳞状细胞癌，经手术和放疗后，口腔念珠菌病加剧且出现泛唑类耐药。基因检测发现其携带STAT1基因c.1204_1205delinsTT (p.Ala402Phe)杂合变异，功能分析证实该变异导致STAT1去磷酸化延迟，被归类为致病性。63岁时尝试JAK抑制剂巴瑞替尼治疗CMC无效且出现严重不良反应。随后，患者因放射性骨坏死和上颌骨鳞癌复发接受了多次手术、电化学疗法等，但肿瘤仍快速进展。肿瘤样本检测显示PD-L1高表达（CPS=70），为其后使用PD-1抑制剂提供了依据。在开始帕博利珠单抗治疗前，免疫分型显示患者CD4⁺和CD8⁺ T细胞上PD-1表达水平很高。

Discussion（讨论）

本病例的核心发现在于，一名STAT1 GOF合并严重CMC的患者，在接受帕博利珠单抗治疗头颈癌期间，其顽固的 oral candidiasis 获得了完全缓解，且在整个治疗期间无需抗真菌药物。这一现象与临床前的假设相符，即PD-1/PD-L1通路在STAT1 GOF相关的Th17功能缺陷中扮演关键角色。研究观察到，帕博利珠单抗治疗后，T细胞上的PD-1表达迅速且持续下降，提示药物实现了受体饱和，可能解除了PD-1/PD-L1通路对T细胞（包括潜在的Th17通路）的抑制。尽管后续总T细胞计数（尤其是CD4⁺ T细胞）下降，可能反映了免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）诱导的T细胞活化及可能的免疫重编程，但抗真菌免疫却得到了恢复。与此形成对比的是，患者此前对JAK抑制剂巴瑞替尼治疗无反应且耐受性差，这凸显了STAT1 GOF患者治疗反应的异质性以及探索替代疗法的必要性。虽然本研究未能直接检测Th17细胞功能的变化，但最合理的解释是，帕博利珠单抗通过阻断由STAT1 GOF突变所上调的PD-L1的抑制作用，部分恢复了Th17介导的抗真菌免疫力。

综上所述，这项病例研究揭示了一个意想不到且具有重要启示意义的现象：PD-1抑制剂帕博利珠单抗能够显著缓解STAT1 GOF突变引起的慢性口腔念珠菌病。这不仅为理解PD-1/PD-L1通路在先天性免疫错误导致的特定真菌易感性中的作用提供了来自人体的直接证据，也提示免疫检查点抑制剂可能成为对JAK抑制剂无效或不耐受的STAT1 GOF相关CMC患者的一种潜在治疗选择。当然，这仅是个案报告，其普适性、长期疗效和安全性仍需更大规模的研究来验证。然而，它无疑开辟了一个新的研究方向，即利用癌症免疫治疗领域的武器来对抗由特定免疫缺陷引起的慢性感染，展现了跨学科研究的巨大潜力。