基于结构指导的合成胆汁酸设计：该胆汁酸能够抑制艰难梭菌（Clostridioides difficile）的TcdB毒素

《Nature Microbiology》：Structure-guided design of a synthetic bile acid that inhibits Clostridioides difficile TcdB toxin

肠道胆汁酸通过结合毒素B（TcdB）的C端CROP域变构抑制其功能，冷冻电镜结构解析揭示了胆汁酸锁定TcdB受体结合位点的机制。合成肠道特异性胆汁酸衍生物sBA-2经口服有效抑制TcdB，保护小鼠免受艰难梭菌感染。

　　

摘要

肠道胆汁酸是一类由宿主和微生物群产生的代谢物，它们可以直接抑制毒素B（TcdB），这是导致感染性腹泻和结肠炎的Clostridioides difficile的主要毒力因子。然而，这种抑制作用的机制尚不清楚。在本研究中，我们利用冷冻电子显微镜技术，分别以2.9 ?和3.3 ?的分辨率确定了TcdB与抑制性胆汁酸（胆酸甲酯和牛磺去氧胆酸）结合的结构。这些结构显示，胆汁酸使TcdB的C末端CROP结构域处于某种构象中，这种构象通过别构作用掩盖了两个受体结合位点，从而阻止了目标细胞的识别。基于这些结构信息，我们合成了能够在肠道内发挥作用的胆汁酸衍生物，这些衍生物旨在规避肠道内的胆汁酸再吸收转运蛋白。其中一种衍生物sBA-2在口服给药后能够滞留在肠道内，并保护小鼠免受C. difficile毒素引起的疾病损害。我们的研究揭示了胆汁酸及其类似物抑制TcdB的作用机制，为开发针对C. difficile的口服治疗药物奠定了基础。