肌生成抑制素（Mstn）药理抑制：乳腺癌溶骨性病变治疗的新靶点

《Oncogene》：Pharmacological inhibition of myostatin effectively ameliorates osteolytic lesions in syngeneic and xenograft breast cancer mouse models

本研究针对乳腺癌骨转移引发的严重溶骨性病变，通过药理抑制肌生成抑制素（Mstn），系统探讨了其在肿瘤-破骨细胞互作中的关键作用。研究人员发现，Mstn在乳腺癌骨转移灶中高表达，并通过SMAD2信号通路促进破骨细胞分化与骨吸收。在4T1和MDA-MB-231小鼠模型中，抗Mstn抗体治疗显著改善骨密度、减少转移负荷并增加肌肉质量。该研究首次揭示Mstn是乳腺癌骨破坏的独立驱动因子，为转移性乳腺癌的骨靶向治疗提供了新策略。

　　

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中骨转移发生率高达65%-80%，常导致疼痛性溶骨性病变，严重降低患者生存质量。骨微环境中，肿瘤细胞与破骨细胞（OC）形成“恶性循环”：破骨细胞介导的骨吸收释放TGF-β等因子，进一步刺激肿瘤生长；而肿瘤细胞又分泌促破骨细胞生成因子，加剧骨破坏。尽管TGF-β超家族成员（如Activin A）在此过程中的作用已被广泛研究，但肌生成抑制素（Myostatin, Mstn）——同一家族中已知的肌肉生长负调控因子——是否参与乳腺癌骨转移仍属未知。

为解答这一问题，Julia Reinhardt团队在《Oncogene》发表研究，首次证实Mstn是乳腺癌骨转移的关键促进因子。研究人员通过免疫组化分析27例乳腺癌骨转移患者样本，发现所有样本均表达Mstn，且表达水平与分子亚型相关（ Luminal B型中72.8%呈中高表达）。尤其值得注意的是，Mstn阳性区域密集分布于破骨细胞富集的骨-肿瘤界面，提示其可能局部调控破骨细胞活性。

研究采用多技术联合作战：人源组织样本（包括骨穿刺活检与血浆）提供临床证据；鼠源4T1细胞系构建同系移植模型，人源MDA-MB-231细胞系构建异种移植模型，模拟不同乳腺癌亚型的骨转移过程；体外共培养与条件培养基实验解析细胞间相互作用；μCT扫描与组织染色量化骨微结构变化；Western blot与免疫荧光揭示SMAD2信号通路机制。

Mstn在乳腺癌骨转移灶中的表达定位

通过对患者骨转移标本的TRAP染色（标记破骨细胞）与Mstn免疫组化双验证，发现Mstn阳性肿瘤细胞紧密环绕于破骨细胞活跃的骨吸收表面。

肿瘤源性Mstn通过旁分泌促进破骨细胞分化

将小鼠骨髓源性巨噬细胞（BMDM）与4T1或MDA-MB-231细胞共培养（或使用其条件培养基），破骨细胞数量分别增加1.7倍与1.6倍，而加入抗Mstn抗体后该效应被完全逆转。

类似地，人源MDA-MB-231细胞条件培养基使破骨细胞数量增加2.3倍，抗Mstn抗体同样完全抑制此效应。

抗Mstn治疗改善小鼠模型骨代谢与肌肉质量

在4T1同系模型中，抗Mstn抗体虽未减少肿瘤负荷，但显著提升骨小梁体积分数（BV/TV）与数量（Tb.N），并降低破骨细胞计数至健康对照水平。

在MDA-MB-231异种移植模型中，抗Mstn治疗不仅显著改善骨密度（BV/TV提升74%），还降低膝关节区域肿瘤生物发光信号，提示转移抑制。

Mstn通过SMAD2磷酸化驱动破骨细胞活化

机制上，肿瘤细胞条件培养基诱导破骨细胞内SMAD2磷酸化（p-SMAD2）水平升高4.3倍（4T1）与3.7倍（MDA），而抗Mstn抗体显著抑制此现象。

本研究结论鲜明：Mstn是乳腺癌骨微环境中此前未被认识的破骨细胞活化驱动因子，其药理抑制可同时改善骨丢失、肌肉萎缩与转移进展。尤其值得注意的是，Mstn拮抗剂（如RK35抗体）已进入肌肉萎缩疾病的临床研究，其安全性数据有望加速其在骨转移治疗中的转化应用。对于缺乏靶向治疗选项的三重阴性乳腺癌（TNBC）患者，Mstn抑制策略或为打破“骨转移-骨破坏”恶性循环提供新希望。