《Translational Psychiatry》：Monocyte inflammation and resilience to Alzheimer’s disease: novel genetic risk genes identified by transcriptome-wide association study
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为破解“病理重却认知稳”的韧性谜题，研究团队以单核细胞为突破口，整合四种免疫刺激状态的eQTL模型与AD韧性GWAS，发现92个候选基因，其中35个在独立血液队列差异表达，首次阐明外周先天免疫基因调控对认知保护的意义，为AD免疫精准干预提供新靶点。
在阿尔茨海默病（AD）研究领域，一个长期悬而未决的谜题是：为何约30%的老年捐赠者大脑已布满淀粉样斑块和神经纤维缠结，却终身未出现临床症状？这种“病理重却认知稳”的现象被称为AD韧性（resilience），其背后机制被视为解锁新型疗法的金钥匙。传统研究聚焦中枢Aβ与tau，但调控这两条通路的药物接连折戟；同时，70余个晚发AD风险位点里七成以上携带免疫相关注释，提示“炎症”可能是连接遗传与临床的第三极。然而，外周免疫如何参与、又在何种免疫背景下左右认知轨迹，仍缺少系统解析。
为回答上述问题，Yousef Mustafa等利用转录组关联研究（TWAS）框架，将单核细胞——这种可迅速穿越血脑屏障、分化为巨噬细胞与树突细胞的先天免疫细胞——推至舞台中央。他们假设：不同病原体刺激下的单核细胞基因表达变化，可能通过遗传调控影响个体对AD病理的耐受程度。论文发表于2025年《Translational Psychiatry》。
作者首先整合Fairfax等提供的432例欧洲裔外周血单核细胞数据，构建四种免疫状态（na?ve、LPS-2h、LPS-24h、IFN-γ-24h）的基因表达预测模型；随后将模型应用于5108人的AD韧性GWAS及946例Amish认知保护队列，最终通过独立MAGENTA全血RNA-seq队列（116例AD、118例对照）验证差异表达，并用CIBERSORTx解析单核细胞亚群比例变化。
关键技术方法
多状态eQTL建模：弹性网回归捕获多基因调控，MASH贝叶斯法借功率跨条件识别独立eQTL。
TWAS：以S-PrediXcan与OTTERS将单核细胞GReX与AD韧性GWAS汇总统计关联。
差异表达验证：DESeq2分析MAGENTA全血RNA-seq，propeller比较AD与对照细胞比例。
单细胞去卷积：CIBERSORTx结合1M-scBloodNL参考，估算经典、非经典、中间及活化单核细胞比例。
研究结果
eQTL模型构建
弹性网成功为15834个基因建立预测模型，平均r2=3%；MASH在LD修剪后获得3600个模型，平均r2=7%，两者互补覆盖7080个基因，提示单核细胞基因调控兼具多基因与独立信号特征。
TWAS发现
在PFDR<0.20阈值下，共检出180个基因-性状关联，涉及92个独特基因。APP在na?ve、LPS-2h、IFN-24h三种状态下均与global resilience负相关（Z=-4.45，PFDR=0.0524），提示单核细胞APP高表达削弱认知保护。SURF1、TUFM等基因横跨多状态与表型，而SLC9B2、HRH4等仅出现在单一刺激条件，凸显免疫背景的特异性。
独立队列验证
35个TWAS显著基因在MAGENTA血液中差异表达（Padj<0.05），包括APP、SURF1、LILRA5、ITPR1等；其中7个亦在脑脊液单核细胞亚群中被检出，增强细胞类型置信度。
遗传精细定位
APP位点TWAS信号与AD-GWAS风险峰高度重叠；LILRA5、SURF1、ITPR1等位点显示强独立eQTL与韧性关联共定位，提示因果变异可能通过调控单核细胞表达影响表型。
细胞特异性评估
跨组织eQTL主成分分析显示，单核细胞eQTL效应独立成簇；OTTERS验证仅少数信号在血液或皮层重现，强调发现的单核细胞主导性。
功能与通路
STRING网络富集提示核糖体生成、线粒体翻译、鞘脂/神经酰胺代谢及IL-1、MAPK、PI3K-Akt免疫信号；验证基因子网络更聚焦钙稳态、神经递质应答与AD通路，提示单核细胞可能通过分泌脂质介质与神经免疫交互调节韧性。
单核细胞亚群偏移
AD患者经典单核细胞比例下降（FDR=0.025），非经典与中间型显著升高；TWAS优先基因呈现亚群特异表达——APP、MRPL54富集于经典亚群，LILRA5、CLIP4高表达于促炎非经典亚群，提示基因-细胞-功能链条完整。
结论与讨论
本研究首次系统描绘单核细胞遗传调控对AD韧性的贡献，突破“中枢-外周”界限，将外周先天免疫确立为可干预路径。APP在单核细胞中的免疫角色被重新定位，其表达变化可能通过鞘脂信号或细胞迁移影响中枢淀粉样负荷。92个候选基因及35个验证基因构成新的药物靶点库，而亚群偏移结果提示未来可通过调控单核细胞分化或功能增强认知保护。尽管韧性表型样本量有限，但多状态、多模型、多队列的整合策略为后续功能实验与免疫调节疗法奠定坚实基础。
