SLC30A8基因rs3802177 G/A多态性与hsa-miR-183-5p在马来人群妊娠期糖尿病中的调控机制研究

《Scientific Reports》：Effects of rs3802177 G/A polymorphism on SLC30A8 mRNA and hsa-miR-183-5p in Malay women with gestational diabetes mellitus

本研究针对妊娠期糖尿病（GDM）遗传机制不清的问题，通过病例对照设计探讨了rs3802177 G/A多态性、SLC30A8 mRNA与hsa-miR-183-5p的调控关系。发现GG基因型通过上调hsa-miR-183-5p（AUC=0.7926）抑制SLC30A8表达（FC=-2.15），首次揭示了三者在马来人群GDM中的交互作用，为早期诊断提供了新靶点。

　　

随着全球妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）发病率的持续攀升，马来西亚地区尤为突出——2016至2022年间患病率从12.5%激增至27.1%，成为严峻的公共卫生挑战。GDM的发病核心是妊娠期胰岛β细胞功能障碍与胰岛素抵抗共同作用的结果，但其分子机制尚未完全阐明。近年来，遗传学研究逐渐聚焦于SLC30A8基因（溶质载体家族30成员8），该基因编码的ZnT8蛋白负责将锌离子转运至胰岛β细胞胰岛素分泌颗粒中，对胰岛素合成与释放至关重要。特别值得注意的是，位于SLC30A8基因3'非翻译区（3' UTR）的rs3802177 G/A单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）在多个族群中被发现与GDM及产后2型糖尿病风险相关，但其在马来人群中的具体作用机制，尤其是与微RNA（microRNA）的调控网络关系，仍是未知领域。

为解开这一谜团，马来西亚大学的研究团队在《Scientific Reports》上发表了创新性研究，首次系统探讨了rs3802177 G/A多态性、SLC30A8 mRNA表达及hsa-miR-183-5p三者之间的相互作用在马来裔GDM患者中的临床意义。研究人员假设，该SNP可能通过改变mRNA二级结构或microRNA结合亲和力，影响SLC30A8的表达，进而参与GDM发病过程。

研究团队运用了多组学技术方法：首先通过生物信息学工具（TargetScanHuman、miRBase、RNAsnp等）预测miRNA-mRNA相互作用及SNP对RNA结构的影响；随后纳入363名GDM患者与150名健康孕妇的临床队列，采用Sequenom MassARRAY平台进行基因分型；通过实时定量PCR（Quantitative PCR, qPCR）检测SLC30A8 mRNA和hsa-miR-183-5p的表达水平；最后利用受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic curve, ROC）评估生物标志物潜力。

生物信息学预测分析

初步生物信息学筛查发现hsa-miR-183-5p与SLC30A8 mRNA的3' UTR区域存在高度保守结合位点，自由能变化（△G）为-21.1 kcal/mol，提示稳定结合。RNA二级结构模拟显示，rs3802177变异（G→A）未引起显著结构改变（最小自由能：野生型-42.30 kcal/mol，突变型-42.20 kcal/mol，P=0.8027）。

人群特征与基因型分布

GDM组体重、BMI、空腹血糖（Fasting Plasma Glucose, FPG）及餐后2小时血糖均显著高于对照组（P<0.001）。基因分型显示，rs3802177 GG基因型在GDM组占比68.08%，显著高于对照组的33.57%（P<0.0001），GA基因型分布则相反（GDM 26.93% vs 对照59.62%）。等位基因模型、显性模型、隐性模型分析均证实G等位基因显著增加GDM风险（OR>1，P<0.05）。

表达水平与调控关系

在GG基因型GDM患者中，SLC30A8 mRNA表达显著下调（FC=-2.15，P=0.004），而hsa-miR-183-5p表达显著上调（P=0.0032）。回归分析揭示二者呈负相关（r²=0.8896，P=0.0001），表明hsa-miR-183-5p可能通过靶向抑制SLC30A8参与发病。

诊断价值分析

ROC曲线显示，孕早期hsa-miR-183-5p表达水平对GDM具有良好诊断价值（AUC=0.7926±0.02045，P=0.0001），提示其作为早期生物标志物的潜力。

通路网络分析

GENEMANIA分析显示SLC30A8与SLC30A3-10家族成员存在物理互作，共同参与锌离子稳态调控，进一步佐证其通过锌转运通路影响胰岛素分泌的生物学基础。

本研究首次在马来人群中证实rs3802177 GG基因型通过上调hsa-miR-183-5p抑制SLC30A8表达，从而促进GDM发生。这一发现不仅揭示了GDM遗传易感性的族群特异性机制，还为孕早期诊断提供了新的分子靶点。未来需通过蛋白质组学验证ZnT8蛋白表达变化，并在多族群中验证这一调控网络的普适性。该研究为开发针对GDM高危人群的精准预防策略奠定了理论基础，对缓解马来西亚乃至全球GDM疾病负担具有重要意义。