控制感通过提升预期精度调节疼痛感知的神经机制

《Nature Communications》：Controllability changes pain perception by increasing the precision of expectations

本研究通过结合行为学实验、功能磁共振成像(fMRI)和贝叶斯计算建模，揭示了控制感调节急性疼痛的新机制。研究人员设计了三类条件（可控、可预测、不可预测），发现控制感并非通过特定控制机制，而是通过提高预期精度来调节疼痛感知。该效应独立于可预测性，并伴随着中脑导水管周围灰质(PAG)、辅助运动区(SMA)和喙前扣带皮层(rACC)的神经活动改变，为理解控制感在疼痛调控中的作用提供了新视角。

　　

疼痛是一种复杂的感官和情感体验，受到多种心理因素的显著调节。其中，控制感——即个体认为自己能够影响或改变环境事件的能力——长期以来被认为是调节疼痛感知的关键因素。然而，关于控制感如何影响疼痛的机制存在争议：一种直观的理论认为，失去对疼痛的控制会增加不愉快感并导致更高的疼痛评分；而疼痛的信息价值理论则提出，施加控制的能力实际上可能会增加疼痛，因为机体可以通过远离疼痛源来应对。更复杂的是，以往研究中控制感常常与可预测性相混淆，因为可感知为可控的刺激通常也是可预测的。这种混淆可能解释了为什么有些研究发现控制感与疼痛强度降低相关，而另一些研究则观察到控制感对疼痛没有行为效应甚至会增加疼痛。

近年来，概念上的进展将疼痛视为期望与传入感觉信号的概率性整合。这一概念也被用来解释为什么当疼痛刺激不可预测时，其感知会偏向所有不同可能强度的平均值。根据贝叶斯模型，疼痛评分的特点是期望（先验）和感觉输入（似然）的整合，各自按其精度加权。在不可预测刺激的情况下，最佳猜测期望仅仅是所有可能强度水平的均值，这有效地降低了高强度刺激的评分，提高了低强度刺激的评分，将两者都拉向平均先验。

为了在行为和神经水平上解开可控性和可预测性的效应，来自德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心系统神经科学系的Marie Habermann和Christian Büchel团队在《Nature Communications》上发表了他们的研究成果。他们开发了一个实验范式，包含三种不同条件：在可控条件下，参与者可以选择后续刺激的强度；在可预测条件下，参与者知道刺激强度但无法控制它；这些条件与一个即将到来的疼痛强度既不可预测也不可控的条件进行比较。研究人员首先在一个行为研究（n=54）中评估了参与者平均选择的刺激强度水平，然后将这些信息用于改进第二个研究中的任务设计，该研究还在一个独立样本（n=59）中使用功能磁共振成像（fMRI）评估了神经激活。

研究发现，在疼痛评分方面，数据显示了不可预测性偏差，即不可预测强度的疼痛在低强度时被评定为更痛，在高强度时被评定为不那么痛。重要的是，研究还显示了可控条件和可预测条件之间的类似偏差，表明控制增加了预期精度并减少了不确定性。这一机制得到了建模分析结果和疼痛评分变异性较低的支持。此外，在伤害性刺激期间，可控性降低了中脑导水管周围灰质（PAG）和辅助运动区（SMA）的活动，同时相对增加了喙前扣带皮层（rACC）的活动。

研究人员通过近似贝叶斯知觉整合的计算模型测试了不同条件下预期精度和预期疼痛强度的差异。模型比较表明，精度变化模型（允许先验精度变化）比均值偏移模型（允许先验均值变化）能更好地解释数据。这表明控制感通过提高预期精度而非改变预期均值来调节疼痛感知。可控条件下疼痛评分的变异性低于可预测条件，这与先验精度增加的假设一致。

在神经层面，功能磁共振成像（fMRI）结果显示，与不可预测条件相比，可预测强度的疼痛导致顶叶、额叶和（前）运动区域（包括前脑岛、SMA、中扣带皮层、ACC、小脑和PAG）的活动减少。更重要的是，比较可控条件与可预测条件时，发现SMA、背侧ACC（dACC）、PAG、楔前叶、顶叶皮层和小脑的活动进一步降低。相反，喙前扣带皮层（rACC）和海马体在可控和可预测疼痛时活动增加，并且rACC和中央盖对可控性有特异性反应。

研究人员为开展此项研究，主要应用了以下几项关键技术：1）行为学实验范式，设计了可控、可预测和不可预测三种条件的疼痛刺激任务；2）功能磁共振成像（fMRI）技术，用于记录疼痛处理过程中相关脑区的神经活动；3）基于贝叶斯理论的期望整合计算模型，用于量化预期精度和均值偏移对疼痛感知的影响；4）线性混合效应模型（LMM）和贝叶斯参数估计，用于分析行为数据；5）个体化热痛刺激校准程序，确保不同参与者感受到的疼痛强度一致（行为学样本n=54，fMRI样本n=59）。

控制感的影响：可控条件下反应时间更长和特定的选择模式

研究人员观察到，在选择任务（可控条件）中的反应时间（RT）比可预测和不可预测条件下的颜色匹配任务更长（行为样本中的RT：可控：M=1.76s，SD=0.84s；可预测：M=1.46s，SD=0.87s；不可预测：M=1.36s，SD=0.84s；fMRI样本中的RT：可控：M=1.72s，SD=0.66s，可预测：M=1.09s，SD=0.47s，不可预测：M=1.02s，SD=0.45s）。这强调了参与者在可控条件下做出了深思熟虑的选择，这由于额外的认知需求水平而 inherently 需要更长时间。分析选择的强度频率分布发现，参与者平均倾向于在实验开始时选择高疼痛刺激，在中间大多选择中等疼痛刺激，在实验结束时选择低疼痛刺激。这复制了疼痛负性预期的既定效应，表明个体倾向于尽早选择高疼痛刺激以减轻恐惧和整体不适。

可预测性和可控性对评分变异性的影响

对疼痛评分的受试者内标准差的分析显示，不可预测条件下的疼痛评分具有最高的受试者内标准差，而可预测性和可控性降低了评分的标准差（fMRI样本：β_UxP = -3.31，HPDI = [-4.33, -2.29]；β_UxC = -4.41，HPDI = [-5.44, -3.36]；行为样本 β_UxC = -2.45，HPDI = [-3.57, -1.30]）。重要的是，在fMRI样本中，可预测条件下的评分标准差高于可控条件（可控：M=9.71，SE=0.89；可预测：M=10.8，SE=0.99；不可预测：M=14.26，SE=1.31；β_CxP = 0.98，HPDI = [0.02, 2.04]）。这一结果与从疼痛贝叶斯模型推导出的假设一致：在不可预测条件下，先验预期精度较低，导致后验精度较低，疼痛评分变异性更高。可控条件和可预测条件之间的差异指向控制对预期精度的额外影响。

可控性效应更可能由先验精度的增加而非均值偏移来解释

尽管线索在可控和可预测条件下完美预测了即将到来的疼痛强度，但可控条件下的疼痛评分标准差较低。在贝叶斯疼痛模型的背景下，对此效应的一种可能解释是，当参与者拥有控制权时，他们会形成更精确的期望（即先验精度增加），如果存在硬边界（如疼痛阈值和耐受度），这随后可能导致后验均值的差异。然而，可控条件下对疼痛评分的交互效应原则上也可能由可控条件下预期疼痛强度的偏差（即先验均值的偏移）引起。研究人员通过检查不同的计算模型来研究这些相互竞争的假设。模型比较表明，精度变化模型比均值偏移模型和仅包含习惯化项的零模型能更好地解释数据。此外，两个包含动态不可预测先验均值的模型显示出更好的拟合度，表明参与者会跨试验更新先验均值。

可预测和可控疼痛处理的神经基础

为了分析这种控制诱导的预期精度和疼痛评分效应背后的神经基础，研究人员首先检查了热刺激是否根据感知的疼痛产生了典型的神经反应模式。对刺激目标温度平台期（图1a中的刺激时间窗口）的全脑分析显示，与感知疼痛强度正相关的活动出现在中央盖、后部和前部脑岛（AI）、体感运动皮层、中扣带皮层、顶叶皮层、小脑和脑干。接下来，研究人员研究了由不可预测、可预测（计算机选择）和可控（可预测自我选择）疼痛所涉及的神经过程。与不可预测条件相比，在强度可预测的疼痛期间，观察到顶叶、额叶和（前）运动区域（包括前脑岛、SMA、中扣带皮层、ACC、小脑和PAG）的活动减少。重要的是，比较可控条件与可预测条件时，发现SMA、背侧ACC、PAG、楔前叶、顶叶皮层和小脑的活动进一步降低。在大多数区域中，活动从可控到可预测再到不可预测刺激呈参数性增加，表明与期望不确定性的增加有关。反向对比（可控、可预测 > 不可预测）显示喙部ACC（rACC）、海马体和楔前叶的活动增加。rACC和中央盖对可控性有额外反应。从ACC区域提取的参数估计值显示，活动从可控到可预测再到不可预测的疼痛刺激呈参数性下降，而可控和可预测试验之间的差异在膝前ACC（靠近腹内侧前额叶皮层，vmPFC）尤其明显。

条件和强度水平对疼痛期间大脑活动的交互效应

研究人员还探讨了条件和强度水平的交互效应是否在大脑活动中可见。在全脑家族wise错误（FWE）校正的显著性阈值（p < 0.05）下，任何交互对比均无显著体素。事后在未校正阈值p < 0.001下对视交互效应的检查显示，喙前扣带皮层（rACC）中存在一个激活簇，显示出与疼痛评分相同的模式，即该ACC簇中的活动在可控条件下随强度正相关，在不可预测条件下随强度负相关。

本研究结果表明，控制感对急性疼痛的调节可以通过预期精度的增加来简洁地解释，而不需要额外的控制特异性认知机制。控制感诱导的预期精度增加导致了与威胁不确定性、运动控制和下行疼痛调节相互作用的中脑导水管周围灰质（PAG）、辅助运动区（SMA）和喙前扣带皮层（rACC）的活动变化。这些发现强调了在调查控制诱导的疼痛调节时，匹配可预测性的控制条件的重要性。控制感通过提高对刺激特定特征的预期精度来调节疼痛感知，这一机制对于理解慢性疼痛中无助感和压力的影响具有临床意义。此外，控制感对预期精度的提高对于理解疼痛自我管理的作用具有重要意义，表明慢性疼痛中控制感的缺乏可能导致对积极治疗结果期望精度的降低，从而通过减少主观控制感降低治疗效果。