精神与躯体健康共病的神经-遗传-环境证据：揭示疾病因子(d因子)的多维度生物学基础

《Nature Communications》：Neural–genetic–environmental evidence for a disease factor in mental and physical health multimorbidity

本研究针对精神与躯体疾病共病机制不明的难题，通过整合英国生物样本库(UK Biobank)的多模态数据，首次系统揭示了疾病因子(d因子)的神经解剖、遗传基础和环境影响。研究人员采用双因子探索性结构方程模型(Bifactor-ESEM)构建d因子，发现其与灰质(GM)体积和白质(WM)微观结构的极端负向偏离显著相关；通过全基因组关联分析(GWAS)鉴定出30个风险基因座，并证实生活环境剥夺(IMD)对d因子存在因果效应。该研究为跨诊断防治策略提供了多层级生物学证据，对推动整合式医疗服务具有重要启示。

　　

当我们谈论健康时，精神健康和躯体健康常常被置于两个截然不同的领域。然而在临床实践中，抑郁症患者常伴有心血管疾病，糖尿病患者合并焦虑症状的情况也屡见不鲜。这种精神与躯体疾病共患的现象被称为"多病共存"(multimorbidity)，其流行率随年龄增长而显著上升，给医疗系统带来巨大挑战。传统研究多局限于单一疾病领域，缺乏能够同时解释精神与躯体疾病共病机制的整合框架。

近年来，学者们先后提出解释精神疾病共病的p因子和神经精神病理(NP)因子，但这些概念均未涵盖躯体疾病。直到2023年，Brandt等人首次提出"疾病因子"(d因子)的概念，将其定义为能够同时捕捉精神与躯体疾病共同易感性的潜在维度。然而，这一因子的生物学基础始终成谜——它究竟如何在大脑结构中体现？受到哪些遗传因素调控？环境因素又通过什么途径影响其发展？这些问题成为领域内亟待解决的核心科学问题。

在此背景下，由Jin Chen和Yuning Zhang共同领导的国际合作团队在《Nature Communications》发表了突破性研究。团队利用英国生物样本库(UK Biobank)中超过50万人的多模态数据，通过整合神经影像、遗传学和环境流行病学方法，首次系统揭示了d因子的多层级生物学特征。研究不仅证实了d因子作为精神-躯体共病量化指标的有效性，更发现了其与特定脑区结构异常、遗传变异以及社会环境因素的密切关联，为理解跨诊断疾病机制提供了全新视角。

关键技术方法包括：基于502,505名参与者30种疾病诊断数据，采用双因子探索性结构方程模型(Bifactor-ESEM)构建d因子；利用24,014名健康对照的脑影像数据建立灰质体积和白质分数各向异性(FA)的规范模型；对168,475人进行全基因组关联分析(GWAS)鉴定遗传位点；通过双样本孟德尔随机化(MR)分析环境剥夺指数(IMD)与d因子的因果关系；采用中介模型检验d因子在环境暴露与脑结构关系中的介导作用。

d因子用于精神和躯体多病共存

研究人员比较了单因子验证性因子分析(Unifactor-CFA)、相关因子验证性因子分析(Corfactor-CFA)和双因子验证性因子分析(Bifactor-CFA)三种模型，发现双因子模型拟合优度最佳(CFI=0.974, TFI=0.970, RMSEA=0.006)。为进一步提高模型精度，团队采用允许跨载荷的双因子探索性结构方程模型(Bifactor-ESEM)，该模型显示出更优的拟合度和可靠性(CFI=0.981, Omega_ESEM(d)=0.910)，最终生成三个明确因子：捕获疾病共存程度的d因子、反映精神病理症状模式的精神健康(mh)因子，以及捕捉躯体疾病模式的躯体健康(ph)因子。线性回归分析显示，d因子与疾病数量呈强正相关(R²=0.76)，证实其能有效量化多病共存水平。

与d因子相关的个体脑结构变异

通过构建健康参与者灰质体积和白质分数各向异性(FA)的规范模型，研究发现d因子与多数脑区和白质束呈负相关。小脑(如小叶VIIIA)、杏仁核等灰质区域，以及内囊前肢、后丘脑辐射、小脑上脚等白质束在多重比较校正后仍显示显著关联。

混合线性模型分析表明，个体特异性平均FA z分数(β=-0.033)和平均灰质体积z分数(β=-0.036)均对d因子得分估计值有显著负向影响。白质微观结构的极端负向偏离(β=0.008)和灰质体积的极端负向偏离(β=0.011)与较高d因子得分显著相关，表明白质微观结构和灰质体积的异常改变是多病共存的重要神经基础。

d因子得分的全基因组关联研究

GWAS分析鉴定出33个领先SNP位点达到基因组水平显著性(p<5×10^-8)。尽管量化-量化(QQ)图显示存在一定程度的基因组膨胀(λ=1.517)，但连锁不平衡评分回归(LDSC)分析表明这种膨胀主要源于真实的多基因信号而非混淆因素(LDSC截距=1.085)。通过FUMA平台进行的基因集富集分析显示，d因子相关基因在感觉系统发育、平滑肌组织发育、端粒和钙调节等生物学过程中显著富集。

遗传相关性分析发现，d因子与34个表型中的32个存在显著遗传相关性，包括家庭烟草暴露(r_g=0.54)、体重指数(r_g=0.54)、失眠(r_g=0.48)等生活方式和体质指标，以及情绪波动(r_g=0.49)、孤独感(r_g=0.46)等心理特征。

多重剥夺指数与d因子关联的遗传证据

双向双样本孟德尔随机化分析显示，多重剥夺指数(IMD)对d因子存在显著因果效应(加权中位数β=0.21)，而反向分析未发现d因子对IMD的因果影响。敏感性分析证实结果稳健，且未发现水平多效性证据(MR-Egger截距=0.0007, p=0.902)，支持社会环境剥夺对疾病易感性的单向因果作用。

中介分析结果

中介模型揭示d因子在环境剥夺与脑结构关系中起关键介导作用。对于白质微观结构，d因子完全中介IMD的影响(ab/c'=40%, ab=-2×10^-4)，而直接效应不显著；对于灰质体积，d因子部分中介该关系(ab/c'=3.1%, ab=-1×10^-4)，表明多病共存是环境因素影响脑结构的重要途径。

本研究通过多层级证据链证实，d因子作为精神与躯体疾病共病的潜在维度，具有明确的神经解剖基础、遗传架构和环境影响因素。小脑和相关白质束的结构异常提示感觉运动整合和情绪调节通路在多病共存中的核心作用；遗传富集分析揭示神经发育和衰老相关通路可能是共享生物学机制；而环境剥夺通过d因子影响脑结构的发现，凸显了社会环境因素在疾病累积中的因果地位。这些发现对当前医疗实践具有重要启示：一方面，d因子框架支持打破传统精神-躯体疾病分界的整合式医疗服务模式，为针对共享风险因素的跨诊断干预提供理论依据；另一方面，研究指出的可改变环境因素（如社会经济剥夺）为公共卫生干预提供新靶点。尽管UK Biobank样本的代表性限制和住院数据偏倚可能影响结果外推，但本研究建立的多模态分析范式为未来探索疾病共病机制开辟了新方向。随着多组学数据的不断积累，构建涵盖遗传、环境、脑结构和临床表型的整合疾病模型，将推动个体化预防和精准治疗策略的发展，最终实现从"治已病"向"治未病"的范式转变。