综述：健康与疾病状态下转录偶联修复机制及DNA损伤监测机制

《Nature Reviews Molecular Cell Biology》：Mechanisms of transcription-coupled repair and DNA damage surveillance in health and disease

RNA聚合酶II介导的基因转录受阻可引发细胞功能障碍和神经退行性疾病。本文系统解析了DNA损伤如何阻碍转录延伸并激活TC-NER修复通路，重点阐述结构生物学揭示的修复机制，包括 lesion-stalled Pol II 的处理机制及泛素化修饰调控修复复合物组装与Pol II降解过程。同时探讨了新发现的转录偶联DNA-蛋白交叉链修复机制，并关联到紫外线敏感综合征和Cockayne综合征的病理差异。

　　

摘要

RNA聚合酶II（Pol II）介导的基因转录经常受到来自各种来源的DNA损伤的干扰。阻碍转录的DNA损伤会妨碍Pol II的延伸过程，从而导致转录压力；如果这种压力得不到解决，就会引发细胞功能障碍、神经退行性病变和衰老。在这篇综述中，我们探讨了不同类型的DNA损伤是如何被Pol II识别以及如何通过复杂的转录耦合核苷酸切除修复（TC-NER）途径被清除的，同时重点介绍了最近的结构研究发现，这些发现揭示了TC-NER机制的关键方面。我们还讨论了用于处理因损伤而停滞的Pol II的机制，这些机制对于促进TC-NER至关重要，并重点探讨了Pol II的泛素化如何调控修复复合体的组装和Pol II的降解过程。此外，我们还介绍了另一种转录耦合的DNA-蛋白质交联修复机制，该机制最近被证实对于解决活跃基因中的DNA-蛋白质交联问题非常重要。最后，我们阐述了这些发现如何阐明遗传性TC-NER缺陷的不同病理原因，例如轻度皮肤紫外线敏感综合征和严重的早衰症Cockayne综合征。