综述：区域癌化、加速衰老与免疫抑制：激素敏感型和早发性乳腺癌的快速增加

《npj Breast Cancer》：Field cancerization, accelerated aging, and immunosuppression: the rapid rise of hormone-sensitive and early-onset breast cancer

本综述深入探讨了环境内分泌干扰物（EDCs）暴露如何通过加速乳腺组织“激素介导的衰老”、促进雌激素受体阳性（ER+）区域癌化以及抑制免疫监视，从而驱动近年来激素敏感型和早发性乳腺癌（<50岁）发病率上升的新机制。文章整合了流行病学、野生动物哨点证据及分子机制研究，为理解这一公共卫生趋势提供了新颖的环境生物学视角。

　　

历史视角与当前趋势

乳腺癌的病因学传统上强调基因突变、激素动态和组织衰老。然而，近几十年来，乳腺癌发病率持续上升，其中雌激素受体阳性（ER⁺）表型的肿瘤比例不断增加，同时，无家族史的早发性乳腺癌也呈现惊人增长。尽管筛查加强和生活方式改变可以部分解释这一趋势，但无法完全说明发病率上升的原因，特别是在特定种族和地理亚群中。越来越多的证据表明，这种激素敏感型和早发性癌症的上升趋势，是慢性、累积性环境暴露（特别是内分泌干扰化学物质）深刻改变乳腺组织生物学的表现。

地理聚集与环境暴露

一项具有里程碑意义的研究发现，大多数癌症风险（69%）来自个人生活方式选择以及更重要的共享环境暴露。环境中的内分泌干扰物（EDCs）普遍存在，包括全氟和多氟烷基物质（PFAS）、多环芳烃（PAHs）、双酚类（BPXs）、邻苯二甲酸酯等。研究表明，美国早发性乳腺癌发病率存在显著的地理差异，东北部绝对发病率最高，而西部年增长率最高。值得注意的是，高发区与美国环保署超级基金站点（受多氯联苯PCBs、二噁英等污染）的地理分布惊人地重叠。

野生动物观察提供了强有力的哨点证据：生活在工业化或城市化地区的哺乳动物和鸟类，其组织中的EDCs水平升高，伴随着激素水平紊乱、异常性发育和生育力下降，这引发了人们对人类在相同环境中可能产生类似生物效应的担忧。

EDCs作为激素介导的组织衰老加速器

乳腺表现出独特的衰老轨迹，这不取决于实际年龄，而取决于女性一生中累积的激素（尤其是雌激素和孕激素）暴露。每个月经周期、怀孕、哺乳期和绝经时间都增加了激素驱动的细胞增殖、基因组应激和表观遗传漂变的总和，共同加速组织水平的衰老过程并影响癌症风险。这种“激素衰老”概念在分子水平得到了证实。健康女性正常乳腺组织比匹配的血液积累明显更多的体细胞突变和DNA甲基化变化，且速度更快。无生育史的女性和首次足月妊娠（FFTP）较晚的女性，其突变积累速率更高。

其机制涉及雌激素和孕激素驱动的上皮细胞重复增殖周期。每个月经周期在黄体中期会诱导一轮快速的、约2倍的细胞增殖，增加了复制相关突变的机会。雌激素代谢物也能形成DNA加合物，直接损伤基因组。低至10 nM的4-OHE₂（在乳腺组织雌激素生理范围内）若慢性暴露或解毒途径受损，可产生可测量的致突变DNA加合物。此外，炎症和氧化应激，尤其是在活跃增殖期，通过活性氧（ROS）和额外的加合物形成导致DNA损伤。

除了突变负荷，表观遗传重编程也与激素衰老同步。乳腺组织中的DNA甲基化模式显示出与外周血相比加速的变化，尤其是在生育早期。研究表明，患有 Luminal 型乳腺癌的女性在其组织学正常的邻近组织中表现出显著的表观遗传年龄加速。非常年轻女性（<35岁）的乳腺肿瘤及其正常邻近组织，与年长女性相比，也表现出加速的DNA甲基化年龄。这表明，在恶性肿瘤被检测到的很久以前，年轻女性的乳腺组织已经经历了与早衰或失调衰老相一致的表观遗传转化，这可能由慢性EDCs暴露引发或维持。

EDCs作为ER⁺区域癌化的放大器

区域癌化是指出现遗传和表观遗传改变但组织学正常的细胞，这些细胞克隆性扩增并增加癌症风险。乳腺组织由于其周期性重塑、激素敏感性和广泛的导管-小叶结构，这一概念尤为重要。在青春期和怀孕等发育窗口期，乳腺组织经历快速增殖和形态发生，使其对基因组和表观遗传扰动异常敏感。

EDCs通过结合激素受体和失调下游转录程序破坏细胞稳态。酚类EDCs、对羟基苯甲酸酯和多环芳烃能增强正常和恶性乳腺细胞的增殖。除了扰乱正常的增殖程序，EDCs还可能导致细胞无法正常分化，导致未成熟、潜在癌变细胞的积累。动物研究表明，产前暴露于EDCs会通过上皮和间质部分的细微形态变化扰乱正常乳腺发育，表明EDCs暴露条件下的乳腺腺体发育更超前。

通过维持一种增殖性、可塑的上皮状态，EDCs可能将激素敏感的ER⁺管腔细胞从静止、分化的身份重编程为允许生长的、类似祖细胞的状态，这是Luminal癌症生物学的一个关键特征。因此，慢性和累积性的EDCs暴露可能启动并维持由ER⁺上皮细胞组成的、组织学正常但遗传和表观遗传上已准备好转化的“癌化区域”的形成。

EDCs作为基质和免疫微环境的调节剂

除了直接影响激素敏感的管腔上皮细胞和放大区域癌化，慢性暴露于EDCs还可能重塑乳腺的基质和免疫微环境，从而抑制抗肿瘤免疫、维持慢性炎症并促进肿瘤免疫逃逸。

EDCs暴露会损害对维持体内平衡至关重要的免疫监视。双酚类和邻苯二甲酸酯已被证明会降低自然杀伤（NK）细胞毒性并破坏T细胞分化，可能导致整体抗肿瘤反应减弱。EDCs还与促进慢性低度炎症有关，这可能延伸到乳腺，持续的炎症环境可能增强上皮细胞增殖并支持免疫逃逸机制。此外，暴露于这些化学物质已被证明会增加调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的群体，从而抑制有效的抗肿瘤免疫。EDCs还会诱导代谢失调并促进肥胖，在脂肪组织中增加雌激素生物合成，从而形成恶性循环。

EDCs作为Luminal乳腺癌的区域启动因子

基于上述证据，作者提出，生命早期EDCs暴露可能在乳腺组织中产生更广泛的癌症预备区域。生命早期EDC暴露改变管腔细胞的表观遗传景观，诱导甲基化变化，导致染色质可及性增加和基因表达改变。这种表观遗传重编程破坏了激素感应ER⁺管腔细胞中ER介导的生长停滞，将这些细胞推向更具可塑性、增殖性、祖细胞样的状态。这些细胞和分子改变最终导致激素非依赖性ER⁺区域的癌化，标志着向Luminal肿瘤发展迈出了关键一步。这种EDCs在细胞分子水平促进区域癌化，同时通过禁用免疫监视和重编程组织微环境的模型，可能解释了年轻女性中激素敏感性乳腺癌发病率上升的原因。

结论与展望

当前乳腺癌发病率的流行病学变化凸显了理解环境对致癌作用贡献的紧迫性。然而，由于多种原因，研究环境暴露及其在健康趋势中的潜在作用具有挑战性，包括测量方法有限、组织敏感窗口期与样本采集时间不匹配、暴露与癌症发病之间的长潜伏期以及传统二维细胞培养模型的局限性。整合真实世界暴露评估与组织特异性功能读数的研究，结合新技术如3D人类乳腺类器官共培养体系，将有助于阐明哪些化学混合物加速乳腺肿瘤发生，并产生用于早期检测的生物标志物和一级预防的靶点。