乳酸水平与心力衰竭：来自孟德尔随机化和多队列整合分析的因果洞察

《Future Science OA》：Lactate levels and heart failure: causal insights from Mendelian randomization and multi-cohort integrated analyses

乳酸水平与心脏衰竭风险的正因果关系通过孟德尔随机化证实，并排除反向因果。研究显示NUP50基因通过CD20+记忆B细胞介导炎症反应，导致左心室射血分数降低。乳酸代谢异常和免疫通路是 HF 的重要机制，为靶向治疗提供新思路。

　　### 心力衰竭与乳酸水平的因果关系研究

近年来，心力衰竭（Heart Failure, HF）作为全球心血管疾病的主要死因之一，引起了广泛的关注。心力衰竭的特征是心脏泵血功能下降，无法满足身体对血液的需求，其病理生理机制复杂，包括代谢紊乱、心肌重塑以及系统性炎症等多种因素。尽管在治疗策略上取得了一定进展，但其内在的驱动机制仍然不完全明确，亟需深入探索心力衰竭的分子和代谢决定因素。乳酸，作为一种关键的代谢产物，通常在缺氧或代谢应激状态下产生，长期以来被视为心力衰竭的标志物之一。然而，乳酸是否在心力衰竭的发生中起到因果作用，仍存在争议。

本研究通过整合多种分析方法，包括孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）、总结数据孟德尔随机化（Summary-data based MR, SMR）、共定位分析以及中介效应分析，旨在系统探讨乳酸水平与心力衰竭之间的因果关系。通过这些方法，我们不仅能够更准确地评估乳酸对心力衰竭的影响，还能揭示乳酸相关的基因及其在心力衰竭发生中的潜在作用。此外，研究还关注了免疫细胞，特别是CD20+记忆B细胞在乳酸与心力衰竭之间的中介效应。

### 乳酸与心力衰竭的因果关系

本研究采用孟德尔随机化方法，利用基因变异作为工具变量，以评估乳酸水平与心力衰竭之间的因果关系。我们从芬恩基因（FinnGen）队列中获取了心力衰竭的汇总统计数据，包括500,348名参与者。同时，我们从欧洲生物信息学研究所（EBI）的GWAS数据集中获得了乳酸水平的汇总数据，涵盖114,806名个体。通过这些数据，我们发现，遗传预测的乳酸水平升高与心力衰竭风险增加存在显著的正向因果关联。

具体而言，使用逆方差加权（Inverse Variance Weighting, IVW）方法，我们发现乳酸水平每增加一个标准差（SD），心力衰竭的风险增加约37%（OR = 1.3705，95% CI: 1.1433–1.6429，P = 0.000655）。这一结果表明，乳酸水平的升高并非仅仅是心力衰竭的后果，而是可能在心力衰竭的发展中起到一定的促进作用。为了进一步验证这一因果关系，我们还进行了反向孟德尔随机化分析，即以心力衰竭为暴露变量，乳酸水平为结果变量。结果显示，这种反向因果关系并不显著，表明乳酸水平的升高并非由心力衰竭引起。

此外，我们还评估了乳酸水平与左心室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF）之间的关系。LVEF是评估心脏功能的重要指标，其降低通常与心力衰竭相关。通过孟德尔随机化分析，我们发现乳酸水平的升高与LVEF的降低存在显著的负向关联（OR = 0.9107，95% CI: 0.8345–0.9938，P = 0.0359），提示乳酸水平可能通过影响心脏功能，进而导致心力衰竭的发生。这一发现为理解乳酸在心力衰竭中的作用提供了新的视角。

### 乳酸相关基因的分析

为了进一步探索乳酸与心力衰竭之间的遗传机制，我们进行了表达数量性状位点（Expression Quantitative Trait Loci, eQTL）和蛋白质数量性状位点（Protein Quantitative Trait Loci, pQTL）的分析。eQTL分析揭示了与乳酸水平相关的多个基因，包括NUP50、VCAN、SIRT6、SIRT3、TKT、HDAC3和KAT5。这些基因的表达水平与心力衰竭的风险存在显著的关联，其中NUP50和SIRT6显示出最强的关联性。

SMR分析（Summary-data based MR）整合了eQTL数据和心力衰竭的GWAS数据，以识别那些与乳酸相关基因共享遗传信号的基因。NUP50（ENSG00000093000）和SIRT6（ENSG00000077463）均显示出显著的SMR信号，表明它们在心力衰竭的发生中可能起到关键作用。共定位分析进一步验证了这些基因与心力衰竭之间的潜在共享因果变异，结果显示NUP50与心力衰竭之间的共定位概率较高（PP.H4 = 0.9232），而SIRT6的共定位概率则相对较低（PP.H4 = 0.6546）。

### CD20+记忆B细胞的中介效应

为了探究乳酸相关基因在心力衰竭中的作用机制，我们还进行了中介效应分析，重点关注CD20+记忆B细胞在NUP50与心力衰竭之间的中介作用。CD20+记忆B细胞是一种重要的免疫细胞，其功能包括分泌促炎因子和参与免疫应答。通过孟德尔随机化方法，我们发现NUP50的表达水平与CD20+记忆B细胞的数量呈正相关（OR = 1.1023，95% CI: 1.0104–1.2025，P = 0.0283），而CD20+记忆B细胞的数量与心力衰竭风险也存在显著的正向关联（OR = 1.0422，95% CI: 1.0016–1.0844，P = 0.0413）。中介效应分析进一步表明，CD20+记忆B细胞在NUP50与心力衰竭之间的中介效应约为7.07%（P = 0.036），说明这些免疫细胞在乳酸与心力衰竭的因果关系中起到一定的桥梁作用。

CD20+记忆B细胞通过多种机制参与心力衰竭的发展。首先，它们能够分泌促炎因子，如TNF-α、IL-6和IL-1β，这些因子可能加剧心肌损伤。其次，CD20+记忆B细胞还能够释放趋化因子，如CCL7，这些趋化因子可以招募单核细胞到心肌组织，进一步加重炎症反应和组织损伤。此外，CD20+记忆B细胞还可能通过促进Th1细胞的分化，形成“炎症-纤维化”恶性循环，从而加速心力衰竭的进程。

### 乳酸与心力衰竭的免疫-代谢相互作用

CD20+记忆B细胞不仅在乳酸与心力衰竭的因果关系中起中介作用，还可能通过免疫-代谢相互作用影响心力衰竭的发展。在心力衰竭的病理过程中，CD20+记忆B细胞的活性和数量可能受到代谢变化的影响，如糖酵解和氧化应激的增加。这些代谢变化可能促进CD20+记忆B细胞的存活和效应功能，进而加剧心肌损伤和炎症反应。

在动物模型中，例如横断主动脉缩窄（Transverse Aortic Constriction, TAC）模型中，抗CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗）被证明能够显著改善心脏舒张功能并减少纤维化。这表明，针对CD20+记忆B细胞的免疫调节策略可能为心力衰竭的治疗提供新的思路。此外，利妥昔单抗还能降低急性心肌梗死患者循环中的CCL7和BAFF水平，从而降低不良心血管事件的风险。

### 乳酸作为心力衰竭的潜在治疗靶点

本研究的结果不仅揭示了乳酸与心力衰竭之间的因果关系，还提出了乳酸作为心力衰竭治疗靶点的可能性。乳酸水平的升高可能通过多种机制促进心力衰竭的发展，包括影响心脏功能、促进炎症反应和免疫细胞活化等。因此，开发针对乳酸代谢的干预策略，如调节单羧酸转运蛋白（Monocarboxylate Transporters, MCTs）的活性，可能为心力衰竭的预防和治疗提供新的方向。

此外，我们还讨论了乳酸在心力衰竭中的预后价值。乳酸水平不仅能够预测心力衰竭的发生，还能作为评估病情严重程度和预后的重要指标。例如，Intermountain风险评分（IMRS）将乳酸水平纳入其中，已被验证用于预测ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction, STEMI）和心源性休克患者的死亡率。这表明，乳酸水平的持续升高可能对短期临床恶化和长期心血管功能损害产生重要影响。

### 未来研究方向

尽管本研究取得了重要进展，但仍存在一些局限性。首先，孟德尔随机化分析主要基于欧洲血统的队列数据，这可能限制了研究结果在其他人群中的适用性。其次，虽然我们探讨了LVEF和免疫细胞作为潜在的中介因素，但其他可能的途径，如系统性炎症和肾功能，仍需进一步研究。此外，共定位和SMR分析虽然提供了支持性的证据，但不能完全排除连锁遗传变异的影响，因此需要对候选基因（如NUP50）进行功能验证。

未来的研究应进一步验证这些发现，并探索针对乳酸代谢的干预策略。例如，利用单细胞RNA测序技术分析心脏组织中的乳酸相关基因表达模式，或在动物模型中进行功能实验，以揭示NUP50与CD20+记忆B细胞之间的具体相互作用。此外，纵向研究结合乳酸水平、心脏影像学和遗传数据，可能有助于更全面地理解乳酸在心力衰竭中的作用机制，并评估其作为治疗靶点的潜力。

### 结论

本研究通过整合多种分析方法，揭示了乳酸水平与心力衰竭之间的因果关系，并进一步探讨了乳酸相关基因（如NUP50）和免疫细胞（如CD20+记忆B细胞）在这一过程中的作用机制。这些发现不仅加深了我们对乳酸在心力衰竭中的理解，还为心力衰竭的预防和治疗提供了新的思路。未来的研究应进一步验证这些机制，并探索针对乳酸代谢和免疫调节的干预策略，以期为心力衰竭的临床管理带来突破。