在暴露于低剂量、亚慢性环境烟草烟雾的小鼠中，p16基因的遗传性缺失会导致肺重塑、促衰老反应以及免疫调节的改变

《Inhalation Toxicology》：Genetic ablation of p16 leads to pulmonary remodeling, pro-senescence response, and immune modulation in mice exposed to low-dose, Sub-chronic, environmental tobacco smoke

p16基因通过调控肺免疫应答和细胞衰老影响低剂量环境烟草烟雾暴露的肺损伤机制，研究显示p16缺失小鼠肺功能下降、炎症因子异常升高、肺重塑及氧化应激增强，提示p16在肺保护中起关键作用。

　　

摘要

目的

周期依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A/p16INK4a，简称p16）是一种参与调控细胞周期、细胞衰老和炎症反应的基因。目前尚不清楚p16在低剂量、亚慢性环境烟草烟雾（ETS）作用下对肺部免疫炎症反应及细胞衰老过程的具体作用。我们假设p16基因缺陷（敲除，KO）小鼠与野生型（WT）小鼠相比，会在暴露于低水平ETS时表现出更严重的肺部损伤，表现为肺功能下降、免疫反应受损、肺组织重塑以及炎症反应失调。

材料与方法

C57BL/6J（WT）和p16基因敲除小鼠（p16^-/-）被暴露于低剂量ETS（总颗粒物浓度为10 mg/m³）环境中，持续3个月。随后使用支气管肺泡液（BALF）和肺组织进行相关分析。

结果

组织学分析显示，与WT小鼠相比，p16 KO小鼠的肺泡结构出现轻度简化。CDKN2A/p16 KO小鼠的支气管肺泡液中的免疫细胞浸润和细胞因子反应与WT小鼠不同，其中IL-17A、TNF-α和GM-CSF的水平显著升高，表明其免疫反应受到抑制。蛋白质组学分析发现，p16 KO小鼠体内与炎症、细胞外基质重塑、细胞代谢、细胞衰老和氧化应激相关的蛋白质表达显著增加（如Kynu、Col5a3、Lamtor3）。NLRP3和PTGS2（COX-2）的激活程度在p16 KO小鼠中较低，而IL-33和CCR5的激活程度则高于WT小鼠。

讨论

由此可见，p16基因的缺失会加剧ETS引起的肺泡结构改变、免疫反应受损及炎症通路异常，从而导致即使在低水平ETS作用下，这些小鼠也比WT小鼠更容易发生类似肺气肿的病变。本研究表明，p16基因的缺失通过改变肺部的免疫和衰老相关信号通路来影响机体对低剂量ETS的反应，而非单纯放大经典的“损伤反应”机制。

结论

总体而言，p16在维护肺部健康方面起着复杂而重要的作用。精准调控与p16相关的信号通路可能为治疗慢性肺部疾病提供新的策略。