血清阳性类风湿性关节炎中ITGAV表达水平升高：诊断潜力与免疫病理学见解

《Journal of Inflammation Research》：Elevated ITGAV Expression in Seropositive Rheumatoid Arthritis: Diagnostic Potential and Immunopathological Insights

ITGAV作为类风湿关节炎（RA）的生物标志物，其外周血表达水平在RA患者中显著升高，尤其在RF和CCP双阳性亚组。单细胞RNA测序显示ITGAV在RA患者的炎症巨噬细胞和T细胞中高表达，且与超声检测的滑膜增厚相关。ROC分析显示，ITGAV联合临床指标对RA的诊断AUC达0.968，显著优于单独指标。研究证实ITGAV与RA免疫激活及病理进程相关，为早期诊断和个性化治疗提供新靶点。

　　本研究围绕类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）这一慢性自身免疫性疾病展开，重点探讨了整合素αV（Integrin alpha V，ITGAV）在RA诊断中的潜在价值。RA是一种以滑膜炎症和关节破坏为主要特征的疾病，其病理机制涉及复杂的免疫反应和炎症过程，包括遗传易感性、环境因素及免疫系统异常等多重因素的相互作用。尽管现代医学在RA治疗方面取得了显著进展，但目前仍缺乏可靠且敏感的早期诊断生物标志物。因此，本研究旨在通过评估ITGAV在RA患者外周血中的表达水平，探索其作为新型诊断生物标志物的可能性。

研究团队从上海中医药大学广华医院的精准医学研究队列（PMRC）中招募了84名参与者，包括60名RA患者、12名骨关节炎（Osteoarthritis, OA）患者和12名健康对照者（Healthy Controls, HC）。通过对这些人群的外周血样本进行酶联免疫吸附测定（ELISA），研究人员发现RA患者的ITGAV表达水平显著高于OA患者和健康对照组。值得注意的是，尽管OA与HC之间未表现出显著差异，但RA患者中同时具有类风湿因子（Rheumatoid Factor, RF）和抗环瓜氨酸肽抗体（Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody, anti-CCP）阳性的患者（DP-RA）表现出更高的ITGAV表达水平，这提示ITGAV可能在RA的某些特定亚型中具有更高的诊断价值。此外，研究还对RA患者根据DAS28-ESR和DAS28-CRP评分分为活动期（ACT）和缓解期（REM）两个亚组，发现无论基于哪种评分标准，ITGAV水平均在RA患者中显著升高，但ACT与REM组之间未见显著差异。

为了进一步揭示ITGAV在RA病理过程中的作用，研究团队利用单细胞RNA测序技术对RA患者的滑膜组织进行了分析。结果显示，ITGAV在RA患者的巨噬细胞和T细胞中显著富集，这与之前的研究发现一致，表明这些细胞类型在RA的炎症反应中扮演着重要角色。同时，通过分析多个公开的基因表达数据库（如GSE93272、GSE223325、GSE221012和GSE56649），研究人员发现ITGAV在RA患者的外周血和特定免疫细胞亚群（如M1型巨噬细胞和CD4? T细胞）中均呈现上调趋势，进一步支持了其在RA中的表达特征。这些结果不仅表明ITGAV可能在RA的免疫反应中具有重要作用，也为探索其作为生物标志物的潜力提供了坚实的依据。

在临床指标分析方面，研究团队发现ITGAV水平与RA患者的RF和anti-CCP抗体滴度呈正相关，但与常见的炎症指标如红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）以及关节肿胀和压痛计数（Swollen Joint Count, SJC；Tender Joint Count, TJC）无显著关联。这表明ITGAV可能更多地反映免疫系统的激活状态，而非单纯的炎症程度。此外，研究还发现ITGAV水平与年龄和性别存在正相关，这与以往研究中指出的年龄和性别作为RA的非可改变风险因素一致。这一发现提示，ITGAV的表达可能受到人口学特征的影响，从而在RA的免疫调节过程中发挥一定作用。

为了评估ITGAV在RA诊断中的实际应用价值，研究团队进行了受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线分析。结果显示，ITGAV在区分RA患者与健康对照组和骨关节炎患者时表现出较高的诊断准确性。在单变量分析中，RA与HC的AUC值为0.801，而与OA的AUC值为0.749。经过多变量调整后，这些AUC值分别提升至0.968和0.972，表明ITGAV在RA诊断中具有显著的潜力。这种高准确性可能源于其在RA患者中的特异性表达，特别是在同时具备RF和anti-CCP阳性的患者中。这一特性使得ITGAV不仅可能作为诊断工具，还可能在疾病分型和预后评估中发挥作用。

此外，研究团队还发现ITGAV水平与超声检查评估的滑膜厚度（US ST 12max）呈正相关。超声作为一种非侵入性的影像学技术，已被广泛应用于RA的病情监测和治疗效果评估。通过分析超声图像，研究人员发现ITGAV的表达水平可能与滑膜组织的重塑和免疫细胞浸润程度相关，这进一步强调了其在临床应用中的重要性。特别是对于那些在传统检测中表现为阴性或不确定的RA患者，ITGAV可能提供额外的诊断信息，从而提高早期诊断的敏感性和特异性。

本研究的意义在于，它首次系统地分析了RA患者外周血中ITGAV的表达水平，并探索了其与临床参数之间的关系。ITGAV作为一种整合素家族成员，其表达不仅局限于特定的细胞类型，还可能参与多种免疫相关过程，如细胞粘附、迁移、炎症反应和组织修复等。在RA的病理过程中，整合素的异常表达可能促进了免疫细胞的招募和激活，进而加剧滑膜炎症和关节破坏。因此，ITGAV的上调可能反映了RA患者体内免疫系统的异常状态，而其在血液中的可检测性则为临床诊断提供了新的思路。

从研究设计来看，本研究采用了多种方法，包括ELISA、单细胞RNA测序以及对多个基因表达数据库的分析，从而全面评估了ITGAV的表达特征及其与RA相关指标的关联性。这些方法的结合不仅提高了研究的可信度，还为理解ITGAV在RA中的具体作用机制提供了多维度的数据支持。然而，研究也指出了其局限性，例如样本量相对较小，尤其是在OA和HC组中，这可能影响统计分析的效力。此外，研究为横断面设计，无法反映ITGAV表达水平随时间的变化，因此其在疾病进展预测和治疗反应评估中的应用仍需进一步验证。

综上所述，本研究揭示了ITGAV在RA患者外周血中的显著上调，特别是在同时具有RF和anti-CCP抗体阳性的患者中。ITGAV的表达不仅与RA的某些关键临床指标相关，还可能在特定的免疫细胞亚群中发挥重要作用，这使其成为RA诊断和分型的潜在生物标志物。更重要的是，ITGAV与超声评估的滑膜厚度存在正相关，这一发现进一步增强了其在临床实践中的应用前景。然而，为了充分验证ITGAV的诊断价值和潜在治疗意义，未来仍需开展纵向研究，以观察其在疾病发展过程中的动态变化，并探索其在免疫调节和关节病理中的具体作用机制。此外，深入的功能性研究也有助于揭示ITGAV在RA中的分子机制，从而为开发新的治疗策略提供理论支持。