木犀草素在感染后咳嗽的幼鼠中调节肠道微生物群和ERK信号通路的机制研究

《Journal of Inflammation Research》：Mechanistic Insights Into the Modulation of Gut Microbiota and ERK Signaling by Morusin in Juvenile Rats with Post-Infectious Cough

儿童持续性咳嗽（PIC）的肺-肠轴调控机制及Morusin的疗效研究。通过烟雾暴露、LPS鼻腔滴注和辣椒素气溶胶刺激建立大鼠PIC模型，对比Morusin与孟鲁司特钠（MAS）的治疗效果。结果显示：Morusin显著改善体重、唾液流量、体温及焦虑样行为，抑制肺和结肠ERK1/2磷酸化，减少IL-4、IL-6、IL-10炎症因子表达，并重塑肠道菌群（富集乳酸杆菌、阿克曼菌，减少产肠毒素菌）。MAS仅部分降低肺ERK活性。相关性分析表明肠道菌群变化与炎症因子及ERK信号呈显著负相关。Morusin通过多靶点协同作用（抗炎、屏障保护、肠道菌群调节）实现系统疗效，优于传统抗炎药物MAS。

　　### 深入探讨：一种新化合物对儿童后感染性咳嗽的潜在治疗价值

后感染性咳嗽（Post-Infectious Cough, PIC）是儿童慢性咳嗽的主要原因之一，通常在呼吸道感染后持续存在，对患者的生活质量造成显著影响。尽管目前已有药物如蒙特鲁卡斯钠（Montelukast Sodium, MAS）用于缓解症状，但其效果有限，无法有效干预炎症和肠道菌群相关的机制。近年来，研究发现肺与肠道之间的轴线（lung-gut axis）、ERK通路激活以及细胞因子与肠道菌群之间的相互作用在PIC的发病机制中起着关键作用。因此，探索具有多靶点作用的新型治疗策略显得尤为重要。

### 一种新型化合物的潜力：从植物中提取的莫鲁辛

莫鲁辛（Morusin）是一种从桑树（Morus alba）根皮中提取的预酰化黄酮类化合物，已被证实具有显著的抗炎和屏障保护作用。在体外实验中，莫鲁辛能够抑制IL-1β诱导的促炎介质（如TNF-α、IL-6、iNOS和COX-2）的表达，同时减少细胞外基质降解酶（如ADAMTS5和MMPs）的活性，并防止NF-κB p65的磷酸化和IκBα的降解，从而保护软骨。在肺上皮细胞中，莫鲁辛能够通过抑制EGFR介导的AKT和NF-κB信号通路，降低炎症细胞因子的表达，同时增强屏障完整性。这些作用不仅限于局部组织，还表现出广谱的抗氧化和免疫调节特性，如抑制STAT1和NF-κB激活、阻止肥大细胞脱颗粒以及减轻氧化应激和细胞凋亡。

### 肠道菌群在PIC中的作用

肠道菌群在免疫系统发育和维持体内平衡中发挥着至关重要的作用。近年来，研究发现肠道菌群的变化与呼吸道和消化道疾病的发生发展密切相关。一些研究表明，肠道菌群可能与后感染性咳嗽的发病机制存在关联。此外，越来越多的证据表明，莫鲁辛能够有益地调节肠道菌群。例如，来自桑树皮的类外泌体纳米颗粒富含莫鲁辛，可以激活AhR/COPS8通路，诱导抗菌肽的表达，并保护小鼠免受DSS诱导的结肠炎影响。在2型糖尿病小鼠模型中，桑叶提取物（含有莫鲁辛）通过减少脂多糖产生菌的丰度，恢复屏障功能和内源性大麻素系统，重塑肠道微生物群落。此外，桑果的摄入可增加短链脂肪酸生成菌（如乳酸菌和双歧杆菌）的数量，提高粪便中短链脂肪酸的含量，并缓解小鼠便秘。这些研究提示，莫鲁辛可能不仅通过直接的抗炎信号通路改善后感染性咳嗽，还可能通过调节有益的肠道菌群来发挥治疗作用。

### 莫鲁辛对PIC模型的系统性影响

在本研究中，通过构建一个包含烟雾暴露、脂多糖鼻内滴注和辣椒素雾化处理的幼年大鼠后感染性咳嗽模型，我们评估了莫鲁辛和MAS对模型大鼠各项生理指标的影响。结果显示，莫鲁辛显著改善了大鼠的体重、唾液分泌量和皮肤水分含量，这些指标在模型组中均出现下降或异常。相比之下，MAS对这些系统性指标没有明显影响。此外，莫鲁辛显著降低了模型大鼠的气道高反应性，而MAS仅对气道阻力产生部分改善。这些发现表明，莫鲁辛不仅能够缓解气道炎症，还能通过系统性调节改善与PIC相关的多种病理特征。

### 莫鲁辛对肠道菌群的调节作用

在肠道菌群的分析中，莫鲁辛显著增加了有益菌群（如乳酸菌和Akkermansia）的丰度，同时减少了促炎菌群（如Ruminococcus和Lachnospiraceae_NK4A136_group）的水平。这种菌群调节作用可能与莫鲁辛对ERK信号通路的抑制密切相关。通过16S rRNA测序和相关性分析，我们发现肠道菌群的变化与细胞因子水平（如IL-4、IL-6和IL-10）以及ERK的激活状态之间存在显著的关联。这种微生物-免疫轴的调节可能为莫鲁辛在治疗后感染性咳嗽中的作用提供了新的视角。

### ERK通路与后感染性咳嗽的联系

ERK1/2是MAPK信号通路中的关键成分，参与炎症反应和气道敏感性的调节。在后感染性咳嗽的发病机制中，ERK1/2的激活可能导致气道高反应性和持续咳嗽。本研究发现，在模型大鼠的肺和结肠组织中，ERK1/2的磷酸化水平显著升高，而莫鲁辛能够有效抑制这种磷酸化，从而降低ERK信号通路的活性。相比之下，MAS仅在肺组织中表现出对ERK磷酸化的抑制作用，对结肠组织没有影响。这提示莫鲁辛可能通过更广泛的ERK信号调节，改善气道炎症和肠道菌群失衡，从而发挥更全面的治疗效果。

### 行为学评估：莫鲁辛对焦虑样行为的改善

除了生理和病理指标，我们还通过开放场测试（Open Field Test）评估了莫鲁辛对大鼠焦虑样行为的影响。结果表明，模型组大鼠在中心区域的穿越次数、停留时间、移动距离和速度均显著增加，这可能反映了焦虑和过度活跃的行为特征。而莫鲁辛治疗显著降低了这些行为参数，表明其具有改善焦虑样行为的作用。相比之下，MAS对这些行为参数没有影响。这一发现提示，莫鲁辛可能通过调节肠道菌群和ERK信号通路，影响中枢神经系统功能，从而缓解与后感染性咳嗽相关的焦虑症状。

### 莫鲁辛的多靶点作用机制

本研究揭示了莫鲁辛在治疗后感染性咳嗽中的多靶点作用机制。首先，莫鲁辛能够有效抑制ERK信号通路的激活，这在肺和结肠组织中均表现出显著效果。其次，莫鲁辛通过调节肠道菌群，增加了有益菌群的丰度，同时减少了促炎菌群的水平。这种肠道菌群的重塑可能与细胞因子水平的改变密切相关，如IL-10的增加与Akkermansia的丰度正相关，而IL-6的减少与Lactobacillus的增加负相关。这些发现不仅表明莫鲁辛能够通过多种机制减轻炎症反应，还提示其在调节肠道菌群和免疫系统之间的相互作用方面具有独特优势。

### 与现有治疗的比较：莫鲁辛的优势

与传统的MAS治疗相比，莫鲁辛在多个方面表现出更优的治疗效果。MAS虽然能够部分缓解气道炎症，但其对系统性指标（如体重、唾液分泌和皮肤水分）和肠道菌群的调节作用有限。此外，MAS仅在肺组织中抑制ERK磷酸化，而莫鲁辛则能够同时抑制肺和结肠中的ERK信号通路。这种双部位抑制可能有助于更全面地调控与后感染性咳嗽相关的病理机制。同时，莫鲁辛的肠道菌群调节作用可能通过影响免疫反应和炎症水平，间接改善气道功能和行为表现。

### 潜在的临床应用与研究展望

尽管本研究为莫鲁辛在后感染性咳嗽治疗中的潜力提供了有力支持，但仍存在一些局限性。例如，研究仅使用了雄性大鼠模型，可能无法完全反映人体的免疫-微生物相互作用或性别差异。此外，研究中仅测试了单一剂量方案，缺乏药代动力学和剂量-反应关系的数据。因此，未来的研究需要进一步探讨莫鲁辛在不同性别、年龄和剂量下的作用效果，以及其在长期使用中的安全性和耐受性。

综上所述，莫鲁辛作为一种具有多靶点作用的天然化合物，可能在治疗后感染性咳嗽方面展现出独特的机制优势。通过抑制ERK信号通路和调节肠道菌群，莫鲁辛不仅能够改善气道炎症和高反应性，还可能通过系统性调节改善相关的生理和行为异常。这些发现为开发新型、有效的后感染性咳嗽治疗策略提供了重要的理论依据和实验支持，同时也为未来的临床研究奠定了基础。