综述：由牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）介导的牙菌斑中细菌肽基精氨酸脱亚胺酶（peptidylarginine deiminase）的潜在作用机制

《Journal of Oral Microbiology》：Potential roles and mechanisms of bacterial peptidylarginine deiminase in dental biofilm mediated by Porphyromonas gingivalis

PPAD通过调节pH、修饰效应因子和介导多菌种协同作用促进牙周炎和类风湿关节炎发展，并作为潜在治疗靶点。

　　PPAD，即牙龈卟啉单胞菌（*Porphyromonas gingivalis*）分泌的一种酶，近年来在口腔微生物群落的研究中引起了广泛关注。作为一种关键的病原体，*P. gingivalis*在口腔生物膜的形成和多种系统性炎症疾病的发展中扮演着重要角色。PPAD通过催化蛋白质的瓜氨酸化反应，参与了口腔生物膜的动态变化，并可能在牙周炎和类风湿性关节炎（RA）等疾病中发挥重要作用。本文旨在系统梳理PPAD的相关研究，深入探讨其在口腔生物膜形成过程中的作用机制，以及其对牙周炎和RA等系统性疾病的潜在影响，从而为相关疾病的预防和治疗提供新的思路。

*P. gingivalis* 是一种重要的口腔病原菌，能够破坏口腔微生物群落的微妙平衡，进而导致多种口腔疾病，如牙龈炎、牙周炎和种植体周围炎。这种细菌通过多种机制实现其致病性，其中PPAD作为一种关键的瓜氨酸化酶，其功能不仅局限于口腔局部，还可能通过系统途径影响全身免疫反应。PPAD在*P. gingivalis*中的表达形式主要有两种：一种是存在于细菌外膜中的形式，另一种则是与外膜囊泡（OMVs）相关联的可溶性形式。这两种形式的PPAD在不同的生理和病理条件下可能发挥不同的作用，从而影响生物膜的形成和维持。

PPAD在口腔生物膜中的作用机制主要包括三个方面。首先，PPAD能够调节微生物群落的pH微环境。口腔生物膜内部的pH值通常较低，这种酸性环境对某些微生物的生长和代谢具有抑制作用。然而，PPAD通过催化蛋白质中的精氨酸残基转化为瓜氨酸，并释放出氨作为副产物，从而局部中和酸性环境，为*P. gingivalis*的生长和繁殖提供有利条件。这种pH调节能力使得*P. gingivalis*能够在竞争激烈的口腔环境中占据优势，同时支持对酸敏感的共生菌的存活。此外，PPAD的某些变异体，如T2型，表现出更强的瓜氨酸化能力，能够显著改变唾液微生物群落的组成，进一步凸显其在生物膜形成中的重要性。

其次，PPAD能够对*P. gingivalis*自身的致病因子进行后翻译修饰。这种修饰主要发生在细菌的某些关键蛋白上，例如龈蛋白酶（gingipains）和黏附蛋白（如Mfa1 fimbrilin）。PPAD通过瓜氨酸化这些蛋白，改变其电荷特性，进而影响其在细胞表面的定位和功能。例如，瓜氨酸化龈蛋白酶的黏附结构域可以减少其与宿主细胞的结合能力，从而影响生物膜的形成。然而，这一过程的结果在不同菌株中可能存在差异，某些菌株的PPAD活动可能对生物膜结构没有明显影响，而另一些菌株则可能表现出显著的改变。这种多样性提示我们，PPAD的作用可能受到多种因素的调控，包括菌株的遗传背景和生长环境。因此，深入研究PPAD在不同条件下对宿主蛋白和自身蛋白的修饰作用，有助于理解其在生物膜形成和维持中的复杂机制。

第三，PPAD在多物种生物膜中起到促进微生物间协同作用的关键作用。口腔生物膜通常由多种微生物共同构成，其中*P. gingivalis*与念珠菌（如*Candida albicans*）之间的相互作用尤为显著。PPAD通过瓜氨酸化*C. albicans*表面的蛋白质，改变其与细菌的结合特性，从而促进多物种生物膜的稳定形成。这种协同作用不仅增强了细菌的生存能力，还可能通过改变微生物间的代谢和信号传递，进一步加剧口腔炎症。此外，PPAD还能够与*Actinomyces*和*Tannerella*等其他细菌种类发生相互作用，通过调节外膜蛋白的瓜氨酸化状态，增强细菌间的聚集能力，进而维持生物膜的结构完整性。这些机制表明，PPAD在多物种生物膜中可能作为连接不同微生物种类的关键桥梁，促进其在复杂生态位中的共存和合作。

在牙周炎的发病机制中，PPAD的作用尤为突出。牙周炎是一种慢性炎症性疾病，其特点是牙周组织的进行性破坏，通常与*P. gingivalis*在牙周袋中的定植密切相关。PPAD通过多种途径促进牙周炎的发展，包括增强细菌对宿主细胞的黏附能力、抑制中性粒细胞的吞噬和凋亡，以及刺激促炎性细胞因子的释放。这些作用共同导致了牙周组织的持续炎症和破坏。此外，PPAD还能够通过瓜氨酸化宿主蛋白，如组蛋白H3和溶菌酶衍生肽LP9，干扰宿主的先天免疫防御机制，使细菌更容易逃避免疫系统的清除。这一过程可能进一步促进细菌在牙周组织中的定植和扩散，从而加剧牙周炎的进展。

PPAD与类风湿性关节炎（RA）之间的关联也引起了研究者的极大兴趣。RA是一种自身免疫性疾病，其特征是持续的滑膜炎、关节肿胀、疼痛和组织损伤。研究发现，RA患者体内存在针对瓜氨酸化蛋白的自身抗体，这些抗体被认为是疾病的重要标志物之一。PPAD通过催化蛋白质的瓜氨酸化反应，可能在RA的发病过程中起到关键作用。当*P. gingivalis*通过日常活动如刷牙进入血液循环时，其分泌的PPAD可能将瓜氨酸化的抗原带入全身，从而打破免疫耐受，诱发自身免疫反应。此外，PPAD与龈蛋白酶的协同作用可能通过激活Toll样受体2（TLR2）信号通路，引发强烈的促炎反应，进一步加剧RA的病理过程。这一发现不仅揭示了PPAD在RA发病机制中的潜在作用，还为开发针对PPAD的治疗策略提供了新的方向。

PPAD在口腔生物膜中的作用不仅限于局部，还可能通过系统途径影响全身健康。研究表明，PPAD介导的瓜氨酸化反应可能促进抗原的形成和传播，从而激活宿主的免疫系统，引发一系列炎症反应。这种系统性炎症反应可能与多种自身免疫性疾病的发生和发展密切相关。例如，PPAD可能通过改变宿主免疫反应，增加RA等疾病的发病风险。因此，PPAD不仅是一个重要的口腔病原体的致病因子，还可能成为连接口腔健康与全身免疫疾病的关键桥梁。

PPAD的这些作用机制表明，它在口腔微生物群落的动态变化中具有核心地位。通过调节pH环境、修饰自身和宿主蛋白，以及促进微生物间的协同作用，PPAD不仅影响口腔生物膜的形成和维持，还可能通过系统途径引发全身性炎症反应。因此，PPAD的研究不仅有助于理解牙周炎等口腔疾病的发生机制，还可能为相关系统性疾病的预防和治疗提供新的思路。

随着对PPAD研究的深入，其在口腔健康和全身疾病中的作用逐渐被揭示。未来的研究应更加关注PPAD在不同环境和条件下的表达和活性变化，以及其对宿主免疫系统的具体影响。此外，开发针对PPAD的靶向治疗策略，如抑制其瓜氨酸化活性或调节其在生物膜中的表达，可能为牙周炎和RA等疾病的治疗带来新的希望。同时，探索PPAD在多物种生物膜中的具体作用机制，有助于更好地理解微生物群落的复杂互动，为开发更有效的微生物管理方法提供科学依据。

PPAD的研究还提示我们，口腔健康与全身健康之间存在密切的联系。牙周炎等口腔疾病可能通过系统途径影响免疫系统的功能，进而增加自身免疫性疾病的风险。因此，预防和治疗口腔疾病不仅有助于改善局部症状，还可能对全身健康产生积极影响。这一观点强调了口腔微生物群落在维持整体健康中的重要性，也为跨学科研究提供了新的视角。

总之，PPAD在口腔生物膜形成和维持中发挥着重要作用，其通过多种机制影响微生物的生存环境和致病能力。同时，PPAD还可能通过系统途径参与全身性炎症反应，如RA等自身免疫性疾病的发生和发展。因此，深入研究PPAD的功能和调控机制，不仅有助于揭示口腔疾病和系统性疾病的发病机制，还可能为相关疾病的预防和治疗提供新的靶点和策略。未来的研究应更加注重PPAD在不同环境下的动态变化，以及其在微生物群落和宿主免疫系统中的复杂作用，以期为口腔健康和全身疾病的管理提供更全面的科学支持。