综述：先进的基于细胞因子的免疫疗法：定向细胞内递送策略，以提高抗肿瘤效果并降低毒性

《mAbs》：Advanced cytokine-based immunotherapies: targeted cis-delivery strategies for enhanced anti-tumor efficacy and reduced toxicity

第一代癌症免疫疗法如IL-2因系统毒性限制其临床应用，推动靶向递送策略发展。本文系统综述IL-2、IL-15、IL-7、IL-21及IL-12的生物学特性与靶向递送技术，重点分析“cis”靶向策略如何通过PD-1、TIM-3、CD8或TCR介导的精准递送，选择性激活肿瘤特异性T细胞（如TPEX），同时规避对Tregs、NK细胞及内皮细胞的非特异性激活，显著降低毒性并增强抗肿瘤疗效。研究还探讨了新型工程化分子如PD1-IL2v、TIM3-ProIL2V2和STAR0602的临床转化挑战与前景。

　　近年来，癌症免疫治疗已成为肿瘤治疗领域的重要方向之一。传统的免疫疗法，如高剂量白细胞介素-2（IL-2），虽然在某些癌症治疗中展现了良好的临床效果，但其广泛的细胞受体结合特性也导致了显著的全身毒性。这种毒性限制了其在临床上的广泛应用，促使研究人员不断探索更精确的细胞因子传递策略，以提高治疗效果同时减少副作用。因此，开发出一种能够“cis”靶向特定免疫细胞群体的细胞因子递送方式，成为了当前研究的热点。

细胞因子是免疫系统中重要的信号分子，它们通过与特定的细胞表面受体结合，调控免疫反应的多个阶段，包括T细胞的增殖、分化、迁移和功能维持。以IL-2、IL-7、IL-15和IL-21为代表的γ链细胞因子，以及IL-12，它们的生物学功能各异，但都对T细胞的抗肿瘤活性具有重要影响。例如，IL-2能够促进T细胞的激活和增殖，但同时也可能激活其他免疫细胞如调节性T细胞（Tregs）和自然杀伤细胞（NK细胞），从而引发不必要的副作用。为了克服这些限制，科学家们开始尝试通过工程化改造细胞因子，使其仅在特定的免疫细胞上发挥功能，这种策略被称为“cis”靶向传递。

“cis”靶向传递的核心在于将细胞因子与特定的免疫细胞表面标志物结合，从而限制其作用范围。例如，通过将IL-2与PD-1、TIM-3或T细胞受体（TCR）等分子融合，可以实现对特定T细胞亚群的定向激活。这些改造后的细胞因子在肿瘤微环境（TME）中具有更高的局部活性，同时减少了对正常组织的非特异性影响。这种策略不仅提高了抗肿瘤效果，还显著改善了药物的安全性和耐受性。在多种动物模型和临床试验中，这类“cis”靶向细胞因子疗法展现了良好的前景，尤其是在处理免疫冷肿瘤和克服免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药性方面。

此外，除了IL-2，其他γ链细胞因子如IL-15、IL-21和IL-7也受到了广泛关注。这些细胞因子在T细胞的维持、激活和功能增强中发挥着关键作用。例如，IL-15主要支持CD8+记忆T细胞和NK细胞的存活，而IL-21则在诱导B细胞和T细胞分化为效应细胞方面具有重要作用。为了实现这些细胞因子的“cis”靶向传递，研究人员通过引入特定的突变或使用抗体融合技术，使细胞因子只能在特定细胞上激活其受体，从而提高治疗效果并降低毒性。例如，通过将IL-15与PD-1结合，可以优先激活肿瘤反应性T细胞，同时减少对NK细胞的激活，从而降低相关的副作用。

在临床试验中，一些“cis”靶向细胞因子疗法已经展现出良好的疗效和安全性。例如，PD-1靶向的IL-2变体（如eciskafusp alfa、AWT020、IBI363等）在多种肿瘤模型中表现出了显著的抗肿瘤活性，同时减少了对正常组织的不良影响。此外，这些疗法在与免疫检查点抑制剂联合使用时，也显示出协同效应，可能进一步提高治疗效果。然而，尽管这些疗法在临床上取得了进展，但它们仍然面临一些挑战，如免疫原性、药物动力学特性以及在不同肿瘤类型中的适用性。

从药理学角度来看，这些“cis”靶向细胞因子疗法的设计和开发需要考虑多个因素。首先，药物的结构和分子大小会影响其在肿瘤微环境中的分布和活性。其次，这些疗法可能会引发免疫系统的识别和反应，导致抗药物抗体（ADA）的产生，从而影响药物的半衰期和疗效。因此，优化这些分子的工程设计，使其在肿瘤微环境中具有更高的特异性，同时降低对其他细胞的非靶向激活，是实现其临床成功的关键。

此外，免疫原性问题也是这些疗法需要重点关注的领域。一些研究指出，基于IL-2的细胞因子可能因为其与CD4+辅助T细胞的结合而引发较强的免疫反应，导致ADA的形成。这种现象可能会影响药物的疗效，甚至导致治疗失败。因此，研究人员正在探索如何通过调整细胞因子的结构和结合方式，以降低其免疫原性并提高治疗的安全性。

总的来说，“cis”靶向传递策略为细胞因子免疫治疗提供了一种新的思路，使得药物能够更精确地作用于特定的免疫细胞群体，从而提高抗肿瘤效果并减少全身毒性。随着研究的不断深入，未来可能会有更多基于这一策略的新型细胞因子疗法问世，为癌症治疗带来新的希望。同时，还需要进一步探索这些疗法在不同肿瘤类型中的应用潜力，以及如何优化其药理特性和免疫原性，以确保其在临床中的安全性和有效性。