综述：树突状细胞：癌症免疫中的核心参与者

《OncoImmunology》：Dendritic cells: the central partner for cancer immunity

本文综述了树突状细胞（DCs）的亚型异质性及其在肿瘤免疫中的功能多样性，包括与T细胞、调节性T细胞、NK细胞等的相互作用，以及肿瘤微环境对DC功能的调控机制。讨论了DC靶向疫苗、代谢调节及与其他免疫疗法的联合应用，并展望了基于多组学技术的精准DC治疗策略。

　　### 巨噬细胞的多样性及其在肿瘤免疫中的作用

树突状细胞（DCs）是免疫系统中的核心细胞，扮演着连接先天免疫和适应性免疫的重要角色。它们具备独特的功能，包括捕获、处理、迁移以及将肿瘤相关抗原呈递给T细胞，这些能力使它们成为启动和调控抗肿瘤免疫反应的关键参与者。在癌症免疫领域，DCs的功能多样性及其在肿瘤微环境（TME）中的复杂互动是研究的重点。本文综述了DCs在癌症免疫中的表型异质性和功能多样性，并探讨了它们与其他免疫细胞的协作机制，以及肿瘤来源信号对DCs功能的影响。同时，还分析了基于DCs的癌症免疫治疗策略，强调了在肿瘤微环境中调控DCs功能的重要性。

#### DCs的多样性

DCs的多样性体现在其起源、表型特征和功能特性上。根据不同的分化路径，DCs可分为多种亚群，包括浆细胞样DC（pDCs）、单核细胞来源的DC（moDCs）、常规DC（cDC1和cDC2）以及最近被定义的DC3。这些不同的DC亚群在功能上也存在显著差异。例如，cDC1在启动抗肿瘤免疫反应中起着关键作用，而cDC2则更多地参与CD4? T细胞的激活。此外，DC3的发现为理解DCs在肿瘤微环境中的角色提供了新的视角，它们可能在某些情况下介导免疫抑制或促进抗肿瘤反应。

在健康个体中，DCs主要存在于淋巴器官和外周组织中，而在肿瘤组织中，它们的分布和功能会受到肿瘤微环境的影响。例如，肿瘤微环境中的某些信号可能促使DCs分化为具有特定功能的亚群，从而影响其在免疫反应中的作用。这种多样性使得DCs在不同类型的癌症中表现出不同的行为模式，也意味着它们可能成为针对不同癌症类型进行个性化治疗的重要靶点。

#### DCs与其他免疫细胞的互动

DCs与其他免疫细胞的互动是其在抗肿瘤免疫中发挥作用的关键机制之一。这些互动包括与T细胞、调节性T细胞（Treg）、自然杀伤细胞（NK细胞）和γδ T细胞的交流。例如，cDC1通过表达CXCL9和XCR1与CD8? T细胞相互作用，促进其活化和迁移。而cDC2则通过与CD4? T细胞的互动，支持抗肿瘤免疫反应的启动。

DCs与Treg的互动则可能产生相反的效果。在某些情况下，Treg的浸润可能抑制DCs的成熟和功能，从而削弱抗肿瘤免疫反应。因此，调控这种互动成为增强免疫治疗效果的重要方向。此外，DCs与NK细胞之间的双向交流也对免疫反应的强度和持续性产生影响。NK细胞能够激活DCs，同时DCs也能通过释放特定的细胞因子和趋化因子促进NK细胞的活化和招募。

#### 肿瘤细胞死亡对DCs功能的影响

肿瘤细胞的死亡方式对DCs的功能具有重要影响。不同的细胞死亡机制，如凋亡、免疫原性细胞死亡（ICD）、焦亡、坏死性凋亡或铁死亡，会释放不同的“危险相关分子模式”（DAMPs），这些分子可以作为信号，促使DCs成熟并启动抗肿瘤免疫反应。例如，ICD产生的DAMPs可以增强DCs的抗原呈递能力，从而提高T细胞的反应性。然而，某些肿瘤微环境中的信号，如前列腺素E2（PGE2）或转化生长因子β（TGF-β），可能抑制DCs的激活，导致免疫逃逸。

此外，研究发现，肿瘤细胞死亡后释放的DNA和cGAMP能够激活DCs中的cGAS-STING通路，促进IFN-I的产生，这在抗肿瘤免疫中具有重要作用。因此，理解肿瘤细胞死亡的机制对于优化DCs介导的免疫治疗策略至关重要。

#### DCs在癌症治疗中的应用

基于DCs的癌症免疫治疗策略在过去十年中取得了显著进展。其中，DCs作为癌症疫苗的核心成分，能够通过捕获和呈递肿瘤抗原激活T细胞。然而，传统DCs疫苗的临床效果有限，部分原因在于其免疫原性不足以及在体内难以有效激活。为了克服这些问题，研究者们探索了多种策略，包括使用特定的抗原、增强DCs的成熟状态、优化其迁移能力以及改善其与T细胞的互动。

例如，使用mRNA技术构建的个性化疫苗在临床试验中表现出较好的效果。mRNA-4157（V940）是一种基于患者肿瘤特异性新抗原的个性化疫苗，其与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合使用，显示出显著的无病生存期（RFS）改善。此外，针对特定DC亚群（如cDC1）进行抗原递送的策略也在研究中取得了进展。通过在体内激活cDC1，可以提高T细胞的反应性，从而增强抗肿瘤效果。

除了直接的疫苗策略，一些新型药物如双特异性抗体和特异性靶向DCs的信号分子也被开发出来。例如，靶向CLEC9A和PD-L1的双特异性抗体能够在体内促进cDC1和PD-L1阳性T细胞之间的相互作用，从而增强抗肿瘤免疫反应。此外，通过调控DCs的代谢状态，如增加其糖酵解或脂肪酸合成能力，可以进一步优化其功能，提高其在肿瘤微环境中的免疫激活能力。

#### 未来展望

随着高维技术（如质谱流式细胞术、单细胞RNA测序和空间转录组学）的发展，对DCs的深入研究成为可能。这些技术不仅有助于识别新的DC亚群，还能揭示它们在不同微环境中的动态变化。然而，这些技术的局限性在于无法提供细胞间的空间互动信息，因此，未来需要结合多种技术手段，如多重免疫荧光成像和空间转录组学，以更全面地理解DCs的功能及其在肿瘤微环境中的定位。

此外，DCs在肿瘤发展过程中的表型和功能变化可能为预测癌症进展和设计新的免疫干预策略提供线索。例如，通过比较肿瘤微环境和次级淋巴器官中的DCs，可以更准确地评估其在不同癌症阶段的作用。同时，DCs的“训练免疫”特性，即其在感染或炎症刺激下经历表观遗传和代谢重编程的能力，也为癌症免疫治疗提供了新的思路。通过增强DCs的这种能力，可能有助于预防癌症的发生或复发。

综上所述，DCs在癌症免疫中扮演着复杂而关键的角色。它们不仅能够启动和调控抗肿瘤免疫反应，还可能在某些情况下促进免疫逃逸。因此，深入了解DCs的多样性、功能及其与其它免疫细胞的互动，对于开发更有效的癌症免疫治疗策略具有重要意义。未来的研究应继续探索DCs在肿瘤微环境中的动态变化，以及如何通过优化其功能来增强免疫治疗的效果。