抑制SLAMF8可以调节肿瘤相关巨噬细胞，并恢复结直肠癌中由CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫作用

《OncoImmunology》：Inhibiting SLAMF8 modulates tumor-associated macrophages and restores CD8+?T cell-mediated antitumor immunity in colorectal cancer

SLAMF8抑制增强结直肠癌免疫治疗敏感性。

　　SLAMF8，一种属于淋巴细胞活化信号分子（SLAM）家族的跨膜蛋白，主要在巨噬细胞中表达，并在自身免疫疾病和炎症反应中发挥重要作用。近年来，随着对免疫治疗研究的深入，科学家们逐渐意识到SLAMF8可能在肿瘤免疫微环境的调控中扮演重要角色。特别是在结直肠癌（CRC）领域，SLAMF8的表达与不良预后密切相关，且其对巨噬细胞极化及T细胞功能的抑制作用提示了其在免疫治疗中的潜在价值。本文的研究成果揭示了SLAMF8在CRC中的具体作用机制，并验证了其作为免疫治疗靶点的可行性。

在CRC的治疗中，免疫检查点抑制剂（ICIs）如抗PD1抗体已被广泛应用于临床，但其疗效仅限于约5%的MSI-H型患者。这一现象促使研究人员不断探索新的免疫调控因子，以期提高免疫治疗的响应率。研究发现，TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）是TME（肿瘤微环境）中重要的免疫抑制成分，其在肿瘤进展和免疫治疗抵抗中的作用不容忽视。然而，关于TAMs在CRC患者中的表达与预后之间的关系仍存在争议。部分研究指出高TAM密度与较差的预后相关，而另一些研究则发现TAM的高密度可能与较好的预后相关。这种不一致可能源于TAMs在TME中的高度可塑性和异质性，以及它们在不同肿瘤微环境中表现出的多样功能。

研究进一步揭示，SLAMF8在巨噬细胞中表达显著，且其表达水平与CRC患者的不良预后密切相关。通过分析GSE17538队列和Drum Tower医院的CRC患者样本，研究人员发现SLAMF8的高表达与较差的无病生存率（DFS）和总生存率（OS）相关。此外，SLAMF8与TAMs的共表达也被证实是CRC患者预后不良的独立危险因素。这些结果提示，SLAMF8可能在CRC的免疫微环境调控中具有核心作用。

为了进一步验证SLAMF8在巨噬细胞极化中的作用，研究人员采用多种细胞模型进行实验。在体外实验中，SLAMF8的过表达显著促进巨噬细胞向M2型极化，而其沉默则显著逆转这一过程。M2型巨噬细胞具有免疫抑制特性，能够促进肿瘤进展并抑制抗肿瘤免疫反应。实验结果显示，SLAMF8的过表达导致M2标志物（如ARG1、IL10、TGFB）的上调，而其沉默则显著降低了这些标志物的表达，同时提高了M1型标志物（如IL6、iNOS）的表达水平。这表明SLAMF8在巨噬细胞向M2型极化过程中起着关键作用，从而影响CRC的免疫微环境。

此外，SLAMF8还被发现能够通过激活PI3K/AKT和JAK/STAT3信号通路，维持TAMs的免疫抑制表型。PI3K/AKT和JAK/STAT3是调控免疫细胞活化和抑制的重要信号通路，它们在TAMs的极化过程中起着关键作用。通过Western blot分析，研究人员发现SLAMF8的过表达显著提高了这两个通路中关键分子的磷酸化水平。而使用PI3K或STAT3抑制剂处理SLAMF8过表达的巨噬细胞，能够有效逆转其免疫抑制表型，提高CD8+ T细胞的活性。这表明SLAMF8在TAMs免疫抑制功能的维持中起着核心作用，并且其作用机制与PI3K/AKT和JAK/STAT3通路密切相关。

在体内实验中，研究人员通过注射SLAMF8靶向siRNA来抑制其表达，并观察其对CRC进展和免疫微环境的影响。结果显示，SLAMF8的抑制显著延缓了CRC的生长，并改变了TME的免疫状态。具体而言，SLAMF8的抑制增加了M1型TAMs的浸润，同时减少了M2型TAMs的数量。此外，CD8+ T细胞的浸润也显著增加，且其耗竭状态被显著改善。这些结果进一步支持了SLAMF8在CRC免疫微环境调控中的重要作用，并表明其抑制能够增强免疫治疗的效果。

进一步的实验表明，SLAMF8的抑制能够显著增强抗PD1治疗的疗效。在MC38和CT26两种不同的CRC小鼠模型中，SLAMF8抑制与抗PD1治疗的联合应用表现出比单用抗PD1治疗更显著的抗肿瘤效果。这种联合治疗不仅提高了CD8+ T细胞的活性，还显著减少了TAMs的免疫抑制功能。免疫荧光分析也显示，SLAMF8的抑制促进了iNOS阳性M1型巨噬细胞的浸润，同时抑制了Arg1阳性M2型巨噬细胞的浸润。这些结果表明，SLAMF8的抑制能够有效增强抗PD1治疗的疗效，为免疫治疗耐药患者提供了新的治疗策略。

综上所述，SLAMF8在CRC中发挥着重要的免疫调控作用，其高表达与不良预后密切相关，并通过促进M2型巨噬细胞的极化和抑制CD8+ T细胞的激活，维持免疫抑制微环境。抑制SLAMF8不仅能够逆转这一免疫抑制状态，还能够显著增强免疫治疗的效果。这些发现为CRC的免疫治疗提供了新的思路，即通过靶向SLAMF8，可以重新编程TAMs的功能，从而改善免疫治疗的响应率和疗效。未来的研究可以进一步探索SLAMF8在其他CRC亚型中的作用，以及其与其他免疫检查点分子的协同作用，以期开发出更有效的联合免疫治疗方案。