可解释机器学习模型精准预测儿童肾上腺皮质肿瘤生存预后

《Journal of the Endocrine Society》：Interpretable Machine Learning Model for Survival Prediction in Pediatric Adrenocortical Tumors

本研究针对儿童肾上腺皮质肿瘤(pACT)预后评估难题，开发了基于XGBoost的可解释机器学习模型。通过分析97例GPOH-MET登记患者数据，仅使用肿瘤体积、远处转移、pT分期和切除状态四个常规临床特征，模型即展现出优异预测性能（测试集C-index 0.925）。SHAP分析揭示了特征的非线性关系，特别是在局部晚期非转移患者中实现精准分层，为个性化治疗决策提供了新工具。

　　

在儿童罕见肿瘤领域，肾上腺皮质肿瘤(pediatric adrenocortical tumors, pACT)以其临床异质性和预后不确定性著称。这类年发病率仅0.2-0.3/百万的肿瘤，在巴西等 endemic 地区可高达3/百万以上。尽管手术完全切除的小肿瘤预后良好，但大肿瘤或不完全切除患者复发率高达50%，而转移或复发患者的生存率更不足20%。当前基于固定阈值和线性假设的风险分层系统，在面对非转移性局部晚期病例时尤其显得力不从心。

传统评分系统如Wieneke评分、儿童肿瘤学组(Children's Oncology Group, COG)分期、五项显微镜评分、网状纤维算法以及儿科S-GRAS(pediatric S-GRAS, pS-GRAS)评分等，虽经多年验证，但其规则基础的本质难以捕捉临床、病理和生物学因素间复杂的非线性相互作用。与此同时，机器学习(machine learning, ML)在成人肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma, ACC)预后预测中已展现潜力，但多依赖分子数据，在资源有限地区应用受限。针对pACT的ML预测模型尚属空白。

为此，德国多中心研究团队在《Journal of the Endocrine Society》发表最新研究，开发了首个基于常规临床特征的可解释ML生存预测模型。研究团队回顾性分析了德国儿科血液肿瘤学会-恶性内分泌肿瘤(GPOH-MET)登记处1997-2024年间97例pACT患者数据，通过系统评估11,737种特征组合，最终确定肿瘤体积、远处转移(M状态)、病理T分期(pT)和切除状态四个核心预测因子。

研究采用XGBoost Cox比例风险模型，通过分层80/20训练-测试分割、500次bootstrap迭代和Harrell's一致性指数(C-index)评估性能。为增强模型透明度，应用SHAP(SHapley Additive exPlanations)方法量化各特征对个体预测的贡献。技术方法上，研究主要依托：1）GPOH-MET登记处的多中心临床数据；2）XGBoost算法进行生存分析建模；3）SHAP框架实现预测解释；4）bootstrap重采样进行内部验证；5）Breslow估计器推导绝对生存概率。

模型性能卓越

最终模型在独立测试集表现出色，C-index达0.925，bootstrap校正后平均C-index为0.891（95% CI: 0.817-0.946）。时间依赖性Brier评分在整个随访期间保持低位，综合Brier评分(Integrated Brier Score, IBS)为0.09，显示良好校准性。嵌套交叉验证和learning curve分析证实模型稳健性，训练数据达60%时性能即趋稳定。

特征贡献明晰

SHAP分析清晰展示各特征影响力：转移状态主导风险预测，肿瘤体积次之，随后是切除状态和pT分期。SHAP依赖图揭示肿瘤体积与风险间存在非线性关系——风险随体积增大陡升直至约1000mL后平台化；切除状态呈现明确二分效应，R1/R2切除显著增加风险；pT分期显示等级递进关系；转移状态则始终发挥最强风险增益作用。

肿瘤体积阈值创新

通过SHAP引导的bootstrap分析，研究识别出190mL（95%百分位区间127-910mL）作为风险显著增加的体积阈值，低于常规200mL标准。该阈值在500次bootstrap迭代中表现稳定，>80%的cut-off值<400mL，为临床提供新的决策参考点。

COG分期内部分层有效

按COG分期亚组分析显示，在晚期患者中ML风险评分显著区分预后：COG 3期患者中，ML-high组死亡风险是ML-low组的12.0倍（p=0.0027）；COG 4期相应风险比为4.6（p=0.0155）。而在早期阶段（COG 1-2期）未见显著分层，与低事件率和良好总体预后相符。

个体化预测示范

两个局部晚期非转移性ACC案例生动展示模型临床应用价值：同为pT4、cM0、350mL肿瘤，R0切除患者3年生存率约88%，而R1/R2切除患者骤降至33%。SHAP力线图直观显示各特征贡献方向和幅度，使预测结果高度透明。

研究结论强调，该可解释ML模型仅用常规临床特征即可实现pACT个体化生存预测，特别在传统分期模糊的局部晚期病例中提供关键补充信息。模型捕捉的非线性关系和交互效应超越现有分类系统，SHAP解释框架确保预测透明可信。尽管存在样本量限制、需外部验证等局限，但这一工具为全球不同资源settings下的精准医疗提供可行方案，尤其有助于识别可能从强化辅助治疗中获益的高危患者。

未来研究方向包括整合分子特征（如TP53突变状态）和开展国际多中心验证。随着EXPeRT组和PARTNER⁴VRT项目推进，这一模型有望成为pACT标准诊疗工具包的重要组成部分，最终改善这类罕见肿瘤患儿的生存结局。