全肠新辅助治疗方案对局部进展期直肠癌放疗诱导淋巴细胞减少的影响：一项回顾性分析

《Journal of Radiation Research》：Impact of total neoadjuvant therapy regimens on radiation-induced lymphopenia in locally advanced rectal cancer: a retrospective analysis

本研究针对全肠新辅助治疗(TNT)在局部进展期直肠癌(LARC)应用中引发的放疗诱导淋巴细胞减少(RIL)问题，系统分析了三种TNT方案（LCCRT-CNCT、SCRT-CNCT、INCT-LCCRT）对免疫抑制的影响。研究发现不同方案RIL发生率存在差异（48%/24%/54%），大肠照射体积(V35 Gy>46 cc)与严重RIL相关，基线淋巴细胞计数(ALC)是独立预测因子。严重RIL患者淋巴细胞恢复时间显著延长（283天 vs 76天），提示需优化放疗计划降低肠管照射剂量。该研究为TNT方案的免疫毒性管理提供了重要依据。

　　

当全肠新辅助治疗（Total Neoadjuvant Therapy, TNT）成为局部进展期直肠癌（Locally Advanced Rectal Cancer, LARC）治疗的新标准时，一个隐藏的健康危机逐渐浮现——治疗引发的淋巴细胞减少症可能削弱患者免疫系统，影响长期肿瘤控制。尽管RAPIDO和OPRA临床试验证实TNT能改善肿瘤学结局，但日本临床指南仍对其持保守态度，部分原因正是对治疗相关免疫毒性的担忧。在这项发表于《Journal of Radiation Research》的研究中，Rie Sasaki团队首次系统揭示了三类TNT方案对免疫系统的差异化影响，为优化治疗策略提供了关键证据。

研究人员采用多学科研究方法，对74例接受TNT治疗的直肠癌患者进行回顾性分析。通过容积调强放疗（VMAT）技术精确采集剂量体积参数，采用美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE v5.0）评估淋巴细胞减少分级，运用受试者工作特征（ROC）曲线确定肠管照射剂量阈值，并利用Kaplan-Meier生存分析比较淋巴细胞恢复时间。

患者特征与治疗方案

研究纳入的74例患者中，LCCRT-CNCT组（长程放化疗+巩固化疗）33例，SCRT-CNCT组（短程放疗+巩固化疗）17例，INCT-LCCRT组（诱导化疗+长程放化疗）24例。三组患者在侧方淋巴结转移率（P<0.001）和基线ALC（P=0.007）存在显著差异，INCT-LCCRT组侧方淋巴结阳性率最高（67%），而LCCRT-CNCT组基线ALC水平最优（1.7×10⁹/L）。

淋巴细胞减少发生模式

放疗阶段，三组严重RIL（≥3级）发生率分别为48%、24%和54%（P=0.126）。化疗阶段则呈现显著差异：LCCRT-CNCT组36%的患者发生严重淋巴细胞减少，显著高于INCT-LCCRT组的4%（P=0.004）。这种差异与治疗时序密切相关——INCT-LCCRT组患者在化疗后淋巴细胞显著恢复（92%患者淋巴细胞分级为0-1级），而LCCRT-CNCT组放疗后淋巴细胞减少持续存在。

肠管照射剂量的关键作用

研究发现大肠照射体积V35 Gy>46 cc的患者发生严重RIL的风险增加7.2倍（P=0.009）。小肠照射剂量同样重要，V15 Gy>104 cc使化疗阶段严重淋巴细胞减少风险增加6倍（P=0.021）。多变量分析显示，基线ALC是严重RIL的独立预测因子（P=0.047），而肠管照射参数虽在单变量分析中显著，在多变量模型中仅显示趋势（P=0.093）。

淋巴细胞恢复的长期影响

严重RIL患者淋巴细胞恢复时间显著延长（中位283天 vs 76天，P<0.001）。至末次随访时，全体患者ALC仅恢复至基线水平的86%，表明TNT可能造成长期免疫抑制。不同TNT方案间的恢复时间无显著差异（P=0.620），提示免疫恢复主要取决于RIL严重程度而非治疗方案选择。

本研究首次系统揭示TNT方案时序差异对免疫系统的深远影响。诱导化疗优先的INCT-LCCRT方案能显著降低化疗阶段淋巴细胞减少风险，而放疗优先的方案则可能造成持续性免疫抑制。肠管照射剂量与淋巴细胞减少的关联提示，通过优化VMAT计划限制肠管照射体积可能减轻治疗相关免疫毒性。这些发现为个体化TNT方案选择和放疗计划优化提供了重要依据，对改善直肠癌患者长期预后具有临床意义。