老年人的肾功能与认知表现：基于NHANES数据的中介分析——甲基丙二酸作为线粒体功能障碍标志物的作用

《Renal Failure》：Renal function and cognitive performance in older adults: a NHANES-based mediation analysis of methylmalonic acid as a marker of mitochondrial dysfunction

慢性肾脏病（CKD）与认知功能（CF）的关系及其通过线粒体功能障碍（MD）介导的机制。基于NHANES 2011-2014数据，分析2437名≥60岁老年人发现，肾小球滤过率（eGFR）与CF呈正相关（β=0.018，p<0.001），且MD（通过血清甲基malonic酸，MMA水平）介导了13.33%的关联。MMA与CFDDS得分显著负相关（β=-0.00040，p=0.011），提示MMA可能作为生物标志物评估CKD相关认知障碍风险。

　　慢性肾病（CKD）与老年人认知功能（CF）之间的关系是近年来医学研究关注的重点之一。随着全球人口老龄化趋势的加剧，CKD的发病率也在持续上升，给公共健康带来了重大挑战。与此同时，认知功能下降已成为影响老年人生活质量的重要因素。本研究通过分析2011年至2014年间美国国家健康与营养调查（NHANES）的数据，揭示了CKD与认知功能之间的潜在联系，并探讨了线粒体功能障碍（MD）在这一关系中的中介作用。研究结果表明，CKD不仅直接影响老年人的认知功能，还可能通过MD这一机制间接影响认知表现。这些发现为CKD患者的早期认知评估和干预提供了新的视角。

### 背景

慢性肾病是一种由多种病因引起的肾脏结构和功能的慢性损害，其主要特征是肾小球滤过率（eGFR）持续低于60 mL/min/1.73 m2超过三个月。根据国际肾脏病学会（KDIGO）的分类标准，CKD分为五个阶段，反映了从轻度肾功能下降到终末期肾病（ESKD）的严重程度。随着肾功能的逐渐恶化，患者面临越来越多的健康风险，包括心血管疾病、代谢紊乱以及认知功能下降。研究发现，CKD患者比非CKD人群更容易出现认知障碍，尤其是与血管功能障碍相关的认知损伤，表现为执行功能、注意力、计划能力和处理速度等方面的显著下降。

认知功能障碍是一种涉及大脑处理能力的综合征，表现为学习、记忆和感知信息处理的广泛缺陷。CKD患者由于肾脏清除能力的下降，体内积累了一些潜在的尿毒症毒素，如神经肽Y（NPY）、甲状旁腺激素（PTH）和成纤维细胞生长因子23（FGF23）。这些毒素可能通过影响血管功能、血脑屏障（BBB）的完整性以及神经元的代谢过程，进一步导致认知功能的恶化。其中，甲基丙二酸（MMA）作为一种与线粒体代谢密切相关的中间代谢产物，其浓度在CKD患者中显著升高，并可能成为评估线粒体功能障碍的潜在生物标志物。

MMA的积累与线粒体功能障碍和氧化应激（OS）密切相关。在线粒体正常运作时，MMA会被转化为琥珀酰辅酶A并进入三羧酸循环（TCA cycle）。然而，当线粒体功能受损时，MMA的代谢途径受阻，导致其在体液中浓度升高。研究显示，MMA的升高可能通过抑制线粒体呼吸链、破坏神经元能量代谢、诱导氧化应激和神经炎症、干扰海马体突触可塑性等机制，对认知功能造成负面影响。因此，MMA可能在CKD与认知功能下降之间发挥中介作用。

### 方法

本研究采用横断面设计，基于2011–2014年的NHANES数据，分析了60岁及以上人群的肾功能与认知功能之间的关系。研究对象为非机构化民事人口的代表性样本，涵盖了健康和营养数据。数据收集过程已通过国家健康统计中心（NCHS）研究伦理审查委员会的批准，所有参与者均签署了知情同意书。由于本研究使用的是公开数据，因此无需额外的伦理审查。

研究纳入了2,437名符合条件的参与者。其中，46%为男性，54%为女性，大多数为已婚（65%），非西班牙裔白人（81%），并具有较高的教育水平（63%拥有大学及以上学历），平均年龄为68岁。研究排除了年龄小于60岁、未进行认知评估或缺乏CKD相关信息的个体。

在认知功能评估方面，研究使用了三种标准化的测试工具：动物流畅度测试（AFT）、CERAD单词学习测试和数字符号替代测试（DSST）。这些测试分别评估了语言流畅性、即时记忆和延迟记忆，以及执行功能和处理速度。所有测试结果均被标准化为Z分数，以便于比较。

为了评估MMA在肾功能与认知功能之间的中介作用，研究采用了中介分析方法。首先，通过多元线性回归模型分析了肾功能与认知功能之间的直接关系。随后，通过调整相关变量，评估了MMA作为中介变量的作用。研究还使用了受限立方样条（RCS）模型，以探索肾功能与认知功能之间可能存在的非线性关系。

此外，研究还纳入了多种协变量，包括社会人口学因素（如年龄、性别、种族/民族、教育水平、婚姻状况和贫困收入比）、行为因素（如吸烟、饮酒、身体活动、BMI、血压、糖尿病等）以及炎症和抑郁相关指标。这些协变量的调整有助于更准确地识别肾功能与认知功能之间的独立关联。

### 结果

研究发现，肾功能与认知功能之间存在显著的正相关关系。在未调整模型中，每增加一个单位的eGFR，认知功能得分平均增加0.018分。在调整了社会人口学和行为因素的模型中，这种关联仍然显著，且每增加一个单位的eGFR，认知功能得分平均增加0.007分。这表明，肾功能的改善可能对认知功能的提升具有积极影响。

MMA水平在CKD患者中显著升高，并与认知功能呈负相关。研究显示，MMA水平的升高可能通过影响线粒体功能，进而对认知功能产生不利影响。在调整了所有协变量后，MMA对认知功能的中介作用达到了13.33%。具体而言，MMA在肾功能与认知功能之间的间接效应为β=0.000949，95%置信区间为0.000419–0.002463，p=0.002，而直接效应为β=0.006165，95%置信区间为0.000271–0.010456，p=0.034。这表明，MMA在肾功能与认知功能的关系中起到了部分中介作用。

进一步分析发现，MMA对认知功能的不同方面影响不一。例如，在DSST测试中，MMA与认知功能得分的关联最为显著，占16.57%。然而，在CERAD测试和AFT测试中，MMA的中介作用较弱，甚至未达到统计学显著性。这可能是因为不同的认知测试评估了不同的脑区功能，如DSST主要评估执行功能和处理速度，而CERAD测试主要评估记忆能力。因此，MMA对某些认知领域的影响可能更为明显。

此外，研究还发现，MMA水平与肾功能之间存在显著的非线性关系。随着肾功能的下降，MMA浓度逐渐升高，表明肾功能的恶化可能与MMA的积累存在复杂的相互作用。在调整了所有协变量后，MMA与认知功能之间的关系依然显著，且其作用可能部分独立于其他已知的CKD相关风险因素。

### 讨论

本研究揭示了CKD与认知功能之间的潜在联系，并指出MMA可能在这一过程中起到中介作用。这种中介作用的发现对于理解CKD如何影响认知功能提供了新的视角。MMA作为线粒体功能障碍的生物标志物，其浓度的升高可能反映了线粒体代谢的异常，从而对神经元的能量供应和功能产生负面影响。因此，监测MMA水平可能有助于早期识别CKD患者中存在认知功能下降的风险。

然而，研究也指出了一些局限性。首先，所使用的认知功能指标（如AFT、CERAD和DSST）可能在某些认知领域存在偏倚。其次，横断面设计限制了因果关系的推断，无法明确肾功能变化与认知功能变化之间的时间顺序。因此，未来的研究需要采用纵向设计，以更全面地评估肾功能与认知功能之间的动态关系。

此外，MMA作为线粒体功能障碍的单一生物标志物，其在评估认知功能障碍中的作用可能受到其他因素的影响。例如，乳酸、丙酮酸和乳酸/丙酮酸比值（LPR）也是线粒体功能障碍的常用指标。这些指标可能与MMA共同作用，进一步影响认知功能。因此，未来的研究应考虑同时评估多种线粒体相关生物标志物，以更全面地理解线粒体功能障碍在CKD与认知功能之间的具体机制。

研究还指出，BMI和吸烟等因素在认知功能评估中可能未表现出显著差异。这可能与研究人群的特征有关，例如高教育水平和较好的健康状况可能削弱了这些因素对认知功能的影响。因此，在未来的研究中，应考虑纳入更多样化的研究人群，以更准确地评估这些因素的作用。

### 结论

本研究的结果表明，CKD与认知功能之间存在显著的关联，而MMA可能在这一过程中起到部分中介作用。因此，MMA可能成为评估CKD患者认知功能下降风险的潜在生物标志物。这些发现对于临床实践具有重要意义，特别是在CKD患者的早期筛查和干预方面。通过定期监测MMA水平，可以更早识别出那些可能面临认知功能下降风险的患者，并采取相应的措施，如维生素B12补充，以改善其认知功能。

综上所述，本研究为理解CKD与认知功能之间的复杂关系提供了新的证据，并强调了线粒体功能障碍在其中的重要作用。未来的研究应进一步探索其他线粒体相关生物标志物，并结合纵向设计，以更深入地揭示肾功能与认知功能之间的因果关系。同时，研究结果也提示了在CKD患者中开展认知功能评估的必要性，以及通过干预线粒体功能来改善认知功能的潜在可能性。