综述：狼疮性肾炎的生物靶向治疗：BLYS和APRIL的作用

《Renal Failure》：Biological targeted therapy for lupus nephritis–the role of BLYS and APRIL

狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）常见且严重的并发症，其发病与B细胞激活因子（BLYS）和增殖诱导配体（APRIL）的过度表达密切相关。BLYS/APRIL通过结合BAFF-R、TACI和BCMA受体调控B细胞生存、分化及抗体分泌，形成免疫复合物沉积和补体激活的恶性循环。靶向治疗如belimumab（靶向BLYS）和telitacicept（靶向BLYS/APRIL双信号通路）在临床试验中显示出减少蛋白尿、改善肾功能及延长缓解期的疗效，且安全性优于传统免疫抑制剂。未来需探索联合疗法及生物标志物指导的精准治疗策略。

　　系统性红斑狼疮（SLE）是一种影响多个器官系统的典型自身免疫性疾病，而狼疮性肾炎（LN）则是SLE最常见且严重的并发症之一。LN的发生和发展与机体的先天性和适应性免疫系统密切相关。研究显示，B细胞刺激因子（BLYS）和增殖诱导配体（APRIL）作为肿瘤坏死因子超家族的成员，能够通过与B细胞激活因子受体3（BR3）、跨膜激活剂和CAML互作蛋白（TACI）以及B细胞成熟抗原（BCMA）等受体结合，参与B细胞的存活、分化、免疫球蛋白类别转换以及浆细胞的形成。在LN患者中，BLYS和APRIL常常被过度表达，并与疾病活动性呈正相关。因此，针对BLYS和APRIL的靶向治疗已被证实能有效降低LN的活动性。

传统免疫抑制剂虽然在LN治疗中被广泛应用，但由于其对免疫系统的广泛抑制作用，常常伴随多种禁忌症和副作用。近年来，以B细胞为靶点的生物制剂，如利妥昔单抗（rituximab）、贝利木单抗（belimumab）以及特利塔西普（telitacicept）等，显示出良好的疗效和较低的副作用，为LN的治疗提供了新的选择。其中，特利塔西普是首个在中国获批用于SLE治疗的新型生物制剂，它通过同时阻断APRIL和BLYS的作用，理论上具有更广泛的免疫调节效果，可能在控制LN和其他自身免疫性肾病方面表现出更优的治疗潜力。

在LN的发病机制中，B细胞的异常活动是关键因素之一。正常情况下，B细胞从骨髓中的造血干细胞发育而来，经历前B细胞、未成熟B细胞等阶段，最终分化为边缘区B细胞和滤泡区B细胞。边缘区B细胞在早期体液免疫中起重要作用，能够快速产生IgM抗体以应对外来抗原。而滤泡区B细胞则在特定抗原刺激下被T细胞激活，进一步分化为记忆B细胞和浆细胞，产生高亲和力的抗体。然而，在SLE患者中，B细胞的自身耐受机制受损，导致异常的B细胞存活和分化，从而生成大量自身抗体。这些自身抗体与自身抗原结合，形成免疫复合物，并沉积在肾小球毛细血管壁，激活补体系统，引发局部炎症反应和组织损伤，进一步加剧LN的病理变化。

研究发现，BLYS和APRIL在LN的发展和进展中发挥着重要作用。它们不仅参与B细胞的存活和分化，还通过不同的受体介导多种免疫反应。例如，TACI和BCMA是BLYS和APRIL共同作用的受体，而只有BLYS能够特异性地结合BR3。这种受体-配体的结合不仅影响B细胞的激活阈值，还决定了其在不同免疫环境下的功能表现。BLYS主要与BR3结合，而APRIL则更倾向于与TACI和BCMA结合，这种结合差异可能解释了为什么在某些情况下，单独针对BLYS或APRIL的治疗效果存在局限性。

在LN的发病过程中，免疫复合物的形成和沉积是关键环节。这些免疫复合物不仅能够激活补体系统，还会引发炎症反应，导致肾小球损伤。此外，研究还发现，B细胞异常会导致自身抗体的持续产生，形成一种正反馈机制，使疾病不断进展。因此，针对BLYS和APRIL的靶向治疗能够有效阻断这一过程，减少自身抗体的产生，降低免疫复合物的沉积，从而改善肾功能和减轻肾脏损伤。

近年来，针对BLYS和APRIL的靶向治疗在LN的临床研究中取得了显著进展。例如，贝利木单抗是一种完全人源化的IgG2λ单克隆抗体，主要针对BLYS。它能够通过阻断BLYS与BAFF-R、TACI和BCMA的结合，抑制B细胞的分化、存活和抗体分泌。在两项针对SLE的III期临床试验（BLISS-52和BLISS-76）中，贝利木单抗显著改善了患者的临床症状、血清学指标和肾功能，同时表现出良好的耐受性。因此，2021年KDIGO指南将其推荐为SLE标准治疗的辅助药物，而2024年指南进一步将其纳入LN的诱导和维持治疗方案中，特别是针对肾功能恶化的高危患者。

相比之下，针对APRIL的靶向治疗仍处于临床试验阶段，但已显示出一定的潜力。例如，BION-1301（也称为Zigakibart）是一种新型的人源化单克隆抗体，主要用于治疗IgA肾病（IgAN），但其在LN中的应用也值得期待。基础研究显示，通过阻断APRIL与其受体BCMA和TACI的结合，能够有效减少自身抗体的产生，降低蛋白尿水平，并改善肾小球病变。这些结果为APRIL靶向治疗提供了理论依据，但还需要更多的临床验证。

在双靶向治疗方面，特利塔西普和Povetacicept等药物表现出良好的疗效。特利塔西普是一种由TACI可溶性结构域和人IgG的Fc片段组成的融合蛋白，能够同时阻断BLYS和APRIL的作用，从而更全面地抑制B细胞的异常活动。在一项针对SLE患者的I期临床试验中，特利塔西普显示出对疾病活动性的显著改善，且副作用较少。而在II期临床试验中，不同剂量的特利塔西普在48周后显著提高了SLE反应指数（SRI-4）的应答率，并降低了SELENA-SLEDAI评分。此外，特利塔西普在III期试验中的表现也进一步支持了其在SLE治疗中的安全性和有效性。

Povetacicept则是一种新型的双靶向生物制剂，其结构经过优化，具有更高的结合亲和力和更长的半衰期。在小鼠模型中，Povetacicept能够显著减少自身抗体的产生和肾小球中的免疫球蛋白沉积，表现出优于传统TACI-Fc融合蛋白的治疗效果。此外，其延长的半衰期支持每月一次的给药频率，提高了治疗的便利性。虽然目前Povetacicept仍在进行I期临床试验，但其在SLE和LN中的应用前景令人期待。

尽管这些新型生物制剂在LN治疗中展现出良好的疗效，但仍然存在一些挑战和问题。首先，不同患者对治疗的反应存在显著的异质性，因此需要进一步研究以确定哪些患者可能从这些药物中获益最大。其次，一些长期存在的浆细胞可能对当前的生物制剂产生耐药性，需要探索联合治疗策略，如结合蛋白酶抑制剂或抗CD38抗体，以更有效地清除这些难以靶向的细胞。此外，针对不同类型的LN，优化联合治疗方案也至关重要。例如，欧洲抗风湿联盟（EULAR）建议在对传统免疫抑制剂无反应的患者中使用利妥昔单抗，而未来可能需要评估贝利木单抗或特利塔西普与利妥昔单抗联合使用的疗效。

从整体来看，BLYS和APRIL作为关键的免疫调节因子，在LN的发病机制中占据核心地位。它们不仅维持了B细胞的存活和分化，还通过不同的信号通路促进了自身免疫反应的持续性。因此，针对这一信号通路的靶向治疗，如贝利木单抗、特利塔西普和Povetacicept等，为LN的治疗提供了新的方向。这些药物通过减少自身抗体的产生、降低免疫复合物的沉积、抑制B细胞的异常激活，从而有效缓解LN的病理变化。

此外，研究还表明，某些环境因素，如紫外线照射、饮食习惯、肠道菌群变化、性激素水平以及遗传易感性，可能在LN的发展过程中起到重要作用。这些因素可能通过影响免疫系统的平衡，导致过度的细胞因子释放、T细胞和B细胞的异常激活、自身抗体的生成以及免疫复合物的形成，最终引发组织炎症和器官损伤。因此，在治疗LN时，除了针对BLYS和APRIL的靶向治疗外，还需要考虑这些环境因素对疾病进展的影响，并采取综合的治疗策略。

在临床实践中，LN的诊断和治疗主要依赖于肾活检。肾活检不仅有助于明确疾病的病理类型，还能为治疗方案的选择和预后评估提供依据。根据肾活检结果，LN被分为六种类型，每种类型的临床表现和病理特征各不相同，从轻微的尿液异常到严重的肾功能衰竭不等。因此，精准的病理分型对于制定个体化的治疗方案至关重要。

针对LN的治疗策略也在不断演变。除了传统的免疫抑制剂，如糖皮质激素、环磷酰胺、霉酚酸酯、羟氯喹和钙调神经磷酸酶抑制剂（如环孢素和他克莫司）外，近年来的生物制剂为LN的治疗提供了新的可能性。这些生物制剂通过更精确地靶向特定的免疫通路，能够有效减少治疗的副作用，提高治疗的耐受性。例如，利妥昔单抗通过靶向B细胞表面的CD20蛋白，减少B细胞的数量，从而降低自身抗体的产生。贝利木单抗则通过阻断BLYS的作用，抑制B细胞的异常分化和存活。而特利塔西普和Povetacicept则通过同时阻断BLYS和APRIL，更全面地调控B细胞的免疫反应。

值得注意的是，尽管这些生物制剂在临床试验中表现出良好的疗效，但其在实际应用中仍面临一些挑战。例如，利妥昔单抗在一项关键的LUNAR试验中未能达到其主要疗效终点，这引发了关于其在LN治疗中的作用机制和最佳使用方式的讨论。此外，不同药物的靶向机制和临床效果存在差异，需要进一步的研究来明确其在不同患者群体中的适用性。

未来，针对BLYS和APRIL的靶向治疗可能成为LN治疗的重要组成部分。然而，为了实现更有效的治疗，还需要进一步探索这些药物的联合使用策略，以及如何通过精准医学的方法，为不同类型的LN患者提供个性化的治疗方案。此外，长期的安全性和耐受性研究也是必不可少的，特别是在评估这些药物对血管免疫炎症和肠道免疫的影响方面。

综上所述，BLYS和APRIL在LN的发病机制中扮演着至关重要的角色。通过靶向这些分子，可以有效阻断B细胞的异常活动，减少自身抗体的产生，从而改善肾功能和降低疾病活动性。随着新型生物制剂的不断研发和临床试验的深入，针对BLYS和APRIL的靶向治疗有望成为LN治疗的新标准，为患者提供更安全、更有效的治疗选择。