一种不含锌的替代核糖体蛋白RpsN.2在锌缺乏的情况下能够为A组链球菌提供生存优势

《Infection and Immunity》：A zinc-free alternative ribosomal protein RpsN.2 confers survival advantage to group A streptococcus during Zn scarcity

本研究通过比较口咽部致病链球菌（如GAS）与共生链球菌（如S. vestibularis）的基因组，发现GAS具有完整的AdcR调控系统（包括锌转运蛋白adcABC、锌结合蛋白adcAII、多组氨酸蛋白pht及锌非依赖性核糖体S14亚基rpsN.2），而共生菌普遍缺乏rpsN.2等关键基因。实验表明rpsN.2对GAS在锌缺乏的人唾液中生存至关重要，其缺失导致GAS无法适应锌限制环境，而共生菌S. vestibularis因缺乏rpsN.2等基因在锌稀缺时生存能力显著下降，证实rpsN.2是致病链球菌逃逸宿主锌限制的关键机制。

　　在人类口腔生态系统中，病原体与共生菌共存，但两者在面对宿主环境变化时展现出不同的生存策略。锌（Zn）作为细菌生长和繁殖所必需的微量元素之一，在宿主诱导的锌限制条件下对细菌的存活具有重要影响。研究发现，GAS（A群链球菌）这类病原体能够有效应对宿主环境中的锌限制，而共生菌如S. vestibularis则表现出更明显的生存劣势。这种差异可能源于病原体在基因层面具备更完善的适应机制，能够通过特定的基因调控系统，如AdcR调控子系统，来克服锌限制的挑战。AdcR是一种锌感应转录调节因子，能够感知锌浓度的变化并启动相关基因的表达，从而帮助细菌在锌缺乏的环境中维持其生命活动。

为了进一步探讨这种适应机制，研究者对多种口腔共生链球菌和病原体的基因组进行了比较分析。结果显示，尽管这些共生菌和病原体都具备AdcR和Zn importer AdcABC，但只有部分病原体拥有完整的AdcR调控子系统，包括锌结合蛋白AdcAII、聚组氨酸三联体蛋白Pht以及锌自由的核糖体S14亚基rpsN.2。其中，rpsN.2的缺失可能是共生菌无法有效应对锌限制的关键原因。研究进一步验证了这一点，发现当在锌稀缺的人类唾液中培养时，缺乏rpsN.2的GAS突变株表现出显著的生存缺陷，而补充锌后则能恢复其生长能力。相比之下，S. vestibularis在缺乏锌的环境中同样表现出较高的敏感性，且其生存能力受到严重影响。

锌在宿主防御中扮演着重要角色，尤其是在炎症反应中，中性粒细胞释放的calprotectin（CP）能够通过结合锌、锰和铁等过渡金属，限制病原体的生长。然而，病原体如GAS进化出了相应的机制来应对这种限制，例如通过上调AdcR调控子系统中的相关基因，从而获取锌资源并维持其生长。而S. vestibularis虽然也能够响应锌缺乏上调锌导入相关基因，但其整体适应能力不如GAS，这可能与其缺乏rpsN.2有关。rpsN.2的缺失使得S. vestibularis在锌稀缺的环境中更容易受到抑制，而GAS则能够通过这一基因的表达来维持其生存优势。

进一步的实验表明，S. vestibularis在CP存在的情况下，其生长受到显著抑制，而GAS则能够有效抵抗CP的锌限制效应。这提示了rpsN.2在GAS对抗宿主防御机制中的重要作用。尽管CP的锌结合能力对细菌生存构成威胁，但GAS通过上调rpsN.2基因的表达，能够减少锌在核糖体中的依赖，从而在锌稀缺的环境中保持较高的翻译效率。这种适应性策略不仅有助于GAS在宿主组织中存活，还可能促进其在感染期间的传播和致病能力。

值得注意的是，虽然许多病原体具备完整的AdcR调控子系统，但不同病原体之间的基因组成存在差异。例如，S. pneumoniae（肺炎链球菌）虽然也编码rpsN.2，但其表达不受锌浓度变化的影响，这表明其适应策略可能不同于GAS。而S. mutans（变形链球菌）则表现出与共生菌相似的基因组成，仅保留AdcR和AdcABC，这可能与其在口腔环境中的生存策略有关。这些差异提示了病原体在应对宿主防御时可能采取不同的适应机制，从而在不同的环境中获得生存优势。

研究还发现，rpsN.2的表达在GAS中受到锌浓度的调控，且其在锌稀缺的环境中被显著上调。这种机制不仅有助于维持细菌的蛋白质合成，还可能通过释放与锌结合的rpsN.2来支持其他关键的生理功能。相比之下，S. vestibularis在锌缺乏的环境中无法有效利用这一策略，导致其生存能力下降。这表明，rpsN.2在病原体的生存和致病过程中具有独特的重要性，而共生菌可能缺乏这一关键的适应性特征。

此外，研究还揭示了锌在口腔微生物群落动态中的作用。锌的缺乏可能会影响共生菌的生存，从而改变口腔微生物的组成。这种变化可能对宿主的健康产生负面影响，例如增加感染的风险。因此，理解病原体和共生菌在锌限制条件下的适应策略，不仅有助于揭示病原体的致病机制，还可能为开发新的抗菌策略提供理论依据。

综上所述，本研究揭示了GAS在应对宿主锌限制方面的独特适应性策略，尤其是rpsN.2基因的作用。这一发现强调了锌在宿主-微生物相互作用中的重要性，并为未来研究病原体与共生菌之间的生态竞争提供了新的视角。同时，这也为开发针对锌限制的抗菌靶点提供了潜在的方向。通过进一步研究rpsN.2的分子机制及其在病原体中的功能，可以更深入地理解细菌如何在宿主防御机制中生存并致病，从而为预防和治疗相关感染提供科学支持。