与BA.2相比，SARS-CoV-2奥密克戎XBB.1.9亚变种（包括HK.3和EG.5.1）的致病性和传播能力有所增强

《Journal of Virology》：Increased pathogenicity and transmission of SARS-CoV-2 Omicron XBB.1.9 subvariants, including HK.3 and EG.5.1, relative to BA.2

该研究系统评估了XBB.1.9变异株EG.5.1和HK.3的体外复制动力学、病毒传播能力及致病性。结果显示HK.3在Vero E6细胞中复制效率显著高于BA.2、XBB.1.9.1和EG.5.1，且具有更强的TMPRSS2利用能力。动物模型表明EG.5.1和HK.3在H11-K18-hACE2仓鼠中致病性更强，诱导更严重的肺组织病变，传播效率较BA.2提高5倍。分子机制分析发现HK.3的S486P突变增强了病毒与ACE2的结合亲和力，同时L455F/F456L双突变显著提高病毒蛋白切割效率。研究揭示了XBB.1.9变异株在复制效率、传播能力和致病性上的显著差异，为疫情防控提供重要依据。

　　SARS-CoV-2，作为引起全球大流行的病毒，其持续的变异和传播能力一直是科学界关注的焦点。自2021年奥密克戎BA.1变种出现以来，病毒不断演化出新的亚型，这些新变种不仅在传播能力上表现出更强的特性，还展现出一定的免疫逃逸能力。到了2023年中，XBB.1.9亚型在全球范围内广泛传播，并成为主要流行株。然而，对于XBB.1.9的两个变种——EG.5.1和HK.3，其在病毒学特性、致病性以及传播能力方面仍存在诸多未知。为了深入理解这些新兴变种的特性，科学家们开展了一系列研究，从体外实验到体内实验，全面评估了其在不同细胞系和动物模型中的表现。

在体外实验中，研究团队发现HK.3在Vero E6和Vero E6-TMPRSS2细胞中表现出更高的复制效率。这表明HK.3可能更有效地利用TMPRSS2蛋白，从而促进病毒在细胞内的增殖。尽管EG.5.1和XBB.1.9.1的感染能力、融合能力和与人类ACE2（hACE2）的结合亲和力与HK.3相近，但HK.3在细胞内的复制速度更快。在不同的细胞系中，如Caco2和Huh-7细胞，HK.3的复制效率也略高于其他变种。然而，在HeLa-hACE2细胞中，所有奥密克戎变种的复制效率相对较低，这可能与这些细胞中ACE2表达水平有关。

为了进一步探究这些变种的致病性和传播能力，研究团队使用了叙利亚金hamster作为动物模型。在这些模型中，所有XBB.1.9亚型的感染均导致了比BA.2更严重的病理变化，包括更高的死亡率和更明显的体重下降。具体而言，EG.5.1和HK.3感染的hamster在5天内全部死亡，而XBB.1.9.1的致死率则为75%。此外，这些变种在动物体内的病毒载量和病毒滴度也显示出比BA.2更高的水平，尤其是在肺部和鼻甲区域。值得注意的是，尽管所有变种在体内都表现出较强的致病性，但XBB.1.9.1在上呼吸道的适应性更强，这可能解释了它在传播能力上略胜一筹。

研究团队还观察到，尽管HK.3在体外表现出更强的复制能力，但在动物模型中并未表现出相应的更高致病性或传播能力。这一现象表明，体外和体内的病毒特性可能存在一定的差异。这可能是由于病毒在不同宿主环境中的适应性不同，或者是由于体外实验条件无法完全模拟体内复杂的免疫环境。因此，需要进一步研究以确定HK.3在人体内的表现是否与体外实验结果一致。

此外，研究还涉及了病毒的免疫逃逸能力。HK.3的出现和传播可能与其对现有抗体的逃逸能力有关。通过体外实验，研究团队发现HK.3的刺突蛋白在某些方面表现出更强的裂解能力，这可能有助于其在宿主细胞内的复制和传播。同时，这些变种在与hACE2结合方面的亲和力也有所增强，这可能是其感染能力提升的重要原因之一。

在实验方法上，研究团队采用了多种技术手段，包括病毒滴度测定、细胞活力检测、蛋白质纯化、表面等离子共振（SPR）分析以及伪病毒感染实验等。这些方法帮助研究人员全面评估了不同变种的病毒学特性。例如，通过SPR技术，研究团队测量了刺突蛋白与hACE2之间的结合亲和力，发现HK.3的结合能力略高于其他变种。同时，通过伪病毒感染实验，研究团队进一步验证了这些变种的感染效率。

为了更深入地了解病毒在宿主体内的传播机制，研究团队还进行了空气传播实验。结果显示，XBB.1.9.1、EG.5.1和HK.3在hamster中均表现出较高的传播能力。特别是XBB.1.9.1，其在空气传播实验中显示出更强的传播效率，这与它在上呼吸道中的高适应性相吻合。相比之下，EG.5.1和HK.3在传播过程中表现出一定的不一致性，这可能与病毒在不同组织中的复制效率有关。

在分析病毒的传播能力时，研究团队还考虑了宿主ACE2受体的表达水平。通过比较不同细胞系中的ACE2和TMPRSS2表达情况，研究发现Vero E6-TMPRSS2、Caco2和Huh-7细胞中的TMPRSS2表达水平较高，而Vero E6细胞中的表达水平较低。这表明，病毒在高表达TMPRSS2的细胞中可能具有更高的复制效率，从而影响其在宿主体内的传播能力。

此外，研究团队还探讨了病毒在不同宿主中的适应性差异。在K18-hACE2转基因hamster模型中，所有XBB.1.9亚型的感染均导致了更高的致病性和死亡率。这表明，这些变种在特定宿主中可能具有更强的致病能力。然而，在野生型hamster中，XBB.1.9.1的致病性略高于EG.5.1和HK.3，这可能与其在上呼吸道中的高适应性有关。

研究还发现，尽管HK.3在体外表现出更强的复制能力，但在体内并未表现出相应的更高致病性。这一现象可能与病毒在宿主细胞内的复制机制、免疫逃逸能力以及宿主免疫反应等多种因素有关。因此，进一步的研究需要结合更多的体内实验和临床数据，以全面评估这些变种的致病潜力。

总体而言，这项研究为理解SARS-CoV-2奥密克戎XBB.1.9亚型的病毒学特性提供了重要的依据。通过体外和体内的实验，研究人员揭示了这些变种在复制效率、致病性和传播能力方面的特点。这些发现不仅有助于科学家们更好地了解病毒的演化趋势，也为公共卫生政策的制定提供了科学支持。未来的研究将继续关注这些新兴变种的传播模式、致病机制以及免疫逃逸能力，以应对可能的疫情变化。