NETs在炎症性肠病发病机制中的双重角色：从肠道保护到炎症驱动的致病转化

《Inflammatory Bowel Diseases》：The Paradox of NET Involvement in the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease

本文针对炎症性肠病（IBD）中中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的病理作用展开深入研究，揭示了其在肠道稳态维护与慢性炎症驱动中的矛盾性。通过整合单细胞测序、空间转录组学及免疫代谢分析，研究者发现IBD微环境中中性粒细胞亚群（如CCR5+ NET易感亚群）的异常活化、NET清除障碍及代谢重编程（如糖酵解/谷氨酰胺代谢增强）共同促发NETs过度形成，进而破坏肠上皮屏障、加剧细菌易位并增加血栓风险。该研究为靶向NETs的精准治疗（如PAD4抑制剂、Gasdermin D阻断剂）提供了新策略，对改善IBD患者预后具有重要意义。

　　

炎症性肠病（IBD）是一类困扰全球数百万患者的慢性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。患者常年承受腹痛、腹泻、便血等痛苦，且目前缺乏根治手段。尽管免疫抑制剂和生物制剂（如TNF-α抑制剂）已被广泛应用于临床，但仍有部分患者疗效不佳或出现耐药现象。这背后隐藏着一个关键科学问题：为何肠道内的免疫细胞在抵御病原体时本应“保护”肠道，却在IBD中“反戈一击”，导致炎症迁延不愈？近年来，研究者将目光投向了中性粒细胞——这群免疫系统中的“快速反应部队”，尤其是其独特的防御武器“中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）”。NETs是由DNA骨架镶嵌组蛋白、髓过氧化物酶（MPO）、中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）等杀菌蛋白构成的网状结构，在健康状态下能捕获并清除病原体，但在IBD患者肠道中，NETs如脱缰野马般过度释放，反而加剧组织损伤。Harriet Comer-Calder和Hassan O.J. Morad团队在《Inflammatory Bowel Diseases》发表综述，系统阐述了NETs在IBD中的双重角色，为破解这一悖论提供了新视角。

为深入解析NETs在IBD中的作用机制，研究者整合了多组学技术（如单细胞RNA测序、空间转录组学）、免疫荧光染色、蛋白质印迹（Western blot）、酶联免疫吸附试验（ELISA）以及临床样本分析（包括IBD患者结肠活检组织、粪便和血液样本），并结合小鼠结肠炎模型（如葡聚糖硫酸钠DSS模型）开展功能验证。

中性粒细胞与NETs的生理性保护作用

在肠道稳态中，中性粒细胞通过趋化、吞噬、脱颗粒及释放活性氧（ROS）等机制清除病原体。NETs的形成是其中关键环节：当病原体相关分子模式（PAMPs，如脂多糖LPS）或细胞因子（如IL-8）激活中性粒细胞后，NADPH氧化酶产生活性氧（ROS），激活蛋白精氨酸脱亚胺酶4（PAD4），诱导组蛋白瓜氨酸化，最终促使染色质解聚并释放至细胞外形成NETs。此类NETs能有效捕获细菌，防止病原体扩散，并通过降解促炎因子（如TNF-α、IL-1β）和隔离毒性组蛋白，协助炎症消退与组织修复。

IBD中NETs的致病性转化

在IBD的炎症微环境中，中性粒细胞功能失调导致NETs过度产生与清除障碍：

1. 1.
   NETs形成失控：IBD患者结肠黏膜中CD177+中性粒细胞亚群比例升高，该亚群更易形成NETs。单细胞转录组学进一步发现UC患者中存在CCR5+中性粒细胞亚群，其高表达TNF受体2和PAD4，通过干扰素γ（IFN-γ）-TNF-ROS级联反应驱动自发性NETosis。
2. 2.
   代谢重编程驱动NETosis：IBD相关炎症信号（如LPS、TNF-α）促进中性粒细胞糖酵解和谷氨酰胺代谢，增强戊糖磷酸途径（PPP）产生NADPH，进而激活ROS-PAD4通路。缺氧环境通过稳定缺氧诱导因子1α（HIF1α）进一步放大糖酵解，而琥珀酸积累通过抑制HIF1α降解间接促进NET释放。
3. 3.
   上皮屏障破坏与血栓形成：NETs中的NE降解E-钙黏蛋白等紧密连接蛋白，破坏肠上皮完整性；组蛋白直接诱导上皮细胞死亡，增加细菌易位风险。同时，NETs为血小板粘附提供支架，通过组织因子（TF）激活凝血途径，解释IBD患者血栓风险升高的现象。
4. 4.
   清除机制受损：IBD患者脱氧核糖核酸酶I（DNase I）活性降低，导致NETs降解受阻，形成促炎正反馈循环。

靶向NETs的治疗策略

研究指出多种干预手段可调节NETs水平：

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  抑制NET形成：PAD4抑制剂（如Cl-amidine、GSK484）阻断组蛋白瓜氨酸化；Gasdermin D抑制剂（如双硫仑）阻止胞膜孔道形成，抑制lytic NETosis。
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  促进NET清除：补充重组DNase I降解NETs的DNA骨架，在DSS结肠炎模型中减轻炎症。
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  调控免疫代谢：糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG）或谷氨酰胺代谢拮抗剂可减少NET释放。
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  阻断上游信号：拮抗补体C5a-C5aR1轴或CCR5信号，抑制中性粒细胞过度活化。

结论与展望

本综述阐明NETs在IBD中具有“保护-破坏”双重性：生理状态下协助宿主防御，病理状态下则通过破坏上皮屏障、促血栓形成和放大炎症反应推动疾病慢性化。研究强调中性粒细胞异质性（如CCR5+亚群、上皮相关中性粒细胞EANs）和免疫代谢重编程在NETs失调中的核心地位，为开发靶向NETs的精准疗法（如PAD4抑制剂、Gasdermin D调控剂）奠定理论基础。未来需结合单细胞技术与空间多组学，进一步解析不同中性粒细胞亚群在IBD病程动态中的功能演变，以期实现NETs相关治疗的“扬长避短”，在抑制病理损伤的同时保留其抗菌功能。