综述：最近在可见光诱导下对四氢异喹啉进行C1(sp3)-H官能化处理以促进C-C键形成的研究进展

《Green Chemistry Letters and Reviews》：Recent advances in visible light-induced C1(sp3)-H functionalization of tetrahydroisoquinolines for C–C bond formation

四氢异喹啉（THIQs）是一类含氮杂环化合物，具有重要生物活性，广泛分布于天然产物和药物分子中。本文系统总结了过去12年可见光诱导的THIQs C1(sp3)-H官能化合成进展，涵盖氟代烷基化、烯基化、苯基化、氰基化及羧基化等反应类型，讨论了反应条件、底物适用性和机制。当前挑战包括金属催化剂依赖性、低温限制及不对称选择性问题，未来需探索更高效环保的可见光策略。

　　在过去的十二年中，四氢异喹啉（Tetrahydroisoquinolines，简称THIQs）的C1(sp3)-H功能化反应成为有机化学研究的一个重要领域。THIQs是一类含有氮元素的杂环化合物，广泛存在于天然产物和药物分子中，具有显著的生物活性和化学特性。这些特性使得THIQs在合成化学、功能材料以及制药工业中具有广泛的应用前景。因此，围绕THIQs的合成与衍生化研究取得了大量进展。特别是在可见光诱导的光氧化还原催化反应方面，THIQs的C1(sp3)-H功能化反应被广泛用于构建碳-碳键，成为一种高效、绿色的合成方法。

### 可见光诱导的光氧化还原催化反应

可见光诱导的光氧化还原催化反应近年来发展迅速，为有机合成提供了新的可能性。与传统的过渡金属催化方法相比，这种方法在反应条件上更加温和，同时避免了外部氧化剂的使用。光氧化还原催化剂通常包括过渡金属配合物（如铱和钌的多吡啶配合物）或有机光催化剂（如玫瑰苯胺、erythrosine B等）。在可见光照射下，这些催化剂能够产生具有更高氧化还原能力的激发态，从而促进有机分子的单电子转移（SET）过程或能量转移（EnT）过程，实现高效的碳-碳键形成。

这种反应方式具有多个优势，包括反应条件温和、底物适用范围广、副产物少以及环境友好。同时，它也为开发新的药物合成策略提供了重要支持。例如，许多药物和生物活性化合物中都含有THIQ结构，如溶芬酸、特罗喹诺尔、吡喹酮、阿片明、脱乙基苯甲胺和瓦尔苯嗪等。因此，研究THIQs的C1(sp3)-H功能化反应不仅有助于理解其化学行为，也为开发新的药物分子提供了可能。

### 反应机制与应用前景

可见光诱导的光氧化还原反应通常涉及多个步骤，包括底物的氧化、自由基生成、碳-碳键的形成以及最终产物的还原或质子化。例如，在2012年，Reiser及其团队开发了一种使用Ru(bpy)?Cl?或[Ir(ppy)?(bpy)]PF?作为光催化剂的反应，通过可见光照射实现了THIQs与Michael受体之间的交叉脱氢偶联反应。这一过程首先将胺氧化为对应的自由基阳离子，随后通过脱质子作用形成关键的α-氨基自由基，再与Michael受体发生共轭加成，最终通过还原或质子化得到目标产物。

类似的反应在其他研究中也得到了扩展。例如，2015年，Jiang的团队使用了二氰吡唑啉衍生的光敏剂（DPZ）在-40°C下实现了THIQs与α,α-二氟化二醇之间的交叉脱氢偶联反应，产率在50%-70%之间。然而，低温条件限制了该方法的广泛应用。2019年，Li的团队进一步拓展了THIQs的单氟烷基化反应，使用Ru(Phen)?Cl?作为催化剂，CCl?作为氧化剂，在室温下成功合成了多种含3-氟氧吲哚单元的THIQs衍生物，产率在55%-92%之间。

除了氟烷基化，可见光诱导的光氧化还原反应还被用于THIQs的烯丙基化和苯基化。例如，2015年，Xiao及其团队利用钯催化和可见光光氧化还原催化相结合的方法，在室温下实现了THIQs与烯丙基二乙基磷酸的交叉脱氢偶联反应。2019年，Breit的团队开发了一种利用Rh/光氧化还原双催化体系的反应，使用炔烃和烯烃作为烯丙基亲电试剂，实现了THIQs的区域选择性烯丙基化反应，产率在20%-78%之间。此外，2022年，Wang及其团队使用有机硼试剂实现了THIQs的烯丙基化和苯基化反应，产率在32%-83%之间。

### 反应的多样性和适用性

可见光诱导的光氧化还原反应不仅限于特定的底物，还能够适用于多种类型的反应。例如，2021年，Zhang的团队使用了可见光诱导的光氧化还原反应，结合无金属催化策略，实现了THIQs与烯丙基溴化物的交叉脱氢偶联反应，产率在32%-83%之间。该方法无需额外的光催化剂，且适用于多种底物，显示出良好的适用性和反应效率。

在THIQs的烷基化反应中，研究人员也探索了多种方法。2017年，Yu的团队利用钯催化和可见光光氧化还原催化相结合的方法，实现了THIQs与各种烷基溴化物的烷基化反应，产率在51%-94%之间。2018年，Cong的团队开发了一种可见光诱导的脱羧烷基化反应，使用N-酰氧苯并咪唑作为底物，在钛酸盐的协同作用下实现了THIQs的烷基化反应，产率在48%-96%之间。该反应在无金属催化剂的情况下也表现出良好的活性。

此外，THIQs的炔基化反应也取得了重要进展。2015年，Li的团队通过可见光诱导的光氧化还原催化，实现了THIQs与末端炔烃的交叉脱氢偶联反应，产率在20%-90%之间。2022年，Song及其团队使用了一种无金属且水相兼容的多卟啉基光催化剂，实现了THIQs与末端炔烃的反应，产率在19%-89%之间。2024年，Shibata的团队进一步拓展了这一反应，通过双催化体系实现了THIQs与Py-SF?-炔烃的反应，产率在15%-54%之间。

### 反应的环境友好性与可持续性

随着环保意识的增强，开发环境友好且可持续的合成方法成为研究的重点。可见光诱导的光氧化还原反应在这一方面具有显著优势。首先，它通常不需要外部氧化剂，减少了有毒试剂的使用。其次，反应条件温和，通常在室温下进行，避免了高温对反应体系的不利影响。此外，许多反应使用了高效的光催化剂，如玫瑰苯胺、erythrosine B、4CzIPN等，这些催化剂不仅提高了反应效率，还降低了对环境的污染。

### 反应的挑战与未来方向

尽管可见光诱导的光氧化还原反应在THIQs的C1(sp3)-H功能化方面取得了显著进展，但仍面临一些挑战。例如，某些反应的产率较低，需要进一步优化反应条件。此外，一些反应需要特定的底物或催化剂，限制了其广泛应用。例如，2014年，Zhu的团队开发了一种使用α,α-二氟化二醇的反应，但该方法仅适用于某些特定的底物，且在标准条件下无法得到预期产物。同样，2018年，Rueping的团队开发了一种使用环酮的反应，但该反应的产率和立体选择性仍有待提高。

未来的研究方向可能包括以下几个方面：首先，开发更加高效的光催化剂，以提高反应的产率和选择性。其次，探索更广泛的底物适用范围，使得反应能够适用于更多类型的THIQs衍生物。第三，研究反应的机理，以便更好地理解和优化反应条件。第四，开发具有手性选择性的反应体系，以合成具有特定立体结构的THIQs衍生物。最后，进一步验证这些反应在药物开发中的应用潜力，以推动其在制药领域的实际应用。

### 结论

综上所述，可见光诱导的光氧化还原反应为THIQs的C1(sp3)-H功能化提供了多种高效的合成策略。这些方法不仅在反应条件上更加温和，而且在底物适用性和环境友好性方面表现出色。尽管目前仍存在一些挑战，如某些反应的产率较低、对特定底物的依赖性较强等，但随着研究的不断深入，这些问题有望得到解决。未来，可见光诱导的光氧化还原反应将在有机合成和制药工业中发挥更加重要的作用，为开发新型药物分子提供强有力的支持。