黏附G蛋白偶联受体ADGRL2与Gα13结合，从而促进表皮细胞的分化

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：The adhesion GPCR ADGRL2 engages Gα13 to enable epidermal differentiation

表皮稳态调控机制研究中发现ADGRL2通过激活Gα13介导分化，结构解析揭示ICL3与Gα13 QQQ区的特异性结合，基因编辑验证该轴对表皮分化的必要性。

　　

重要性

粘附G蛋白偶联受体（aGPCRs）仍然是研究最少的GPCR亚家族之一，其中以latrophilin家族在神经科学领域中的研究最为深入。在这项研究中，我们发现ADGRL2是一种作为表皮稳态关键调节因子的粘附GPCR。我们证明其下游信号分子Gα13也在同一调控轴上发挥作用，共同调控表皮的分化过程。尽管对超过七种aGPCRs的结构研究主要集中在细胞内环2（ICL2）处的G蛋白相互作用上，但我们的基于脂质纳米盘的纯化方法揭示了ADGRL2与Gα13在细胞内环3（ICL3）处存在先前未被发现的相互作用。这一独特的相互作用表明Gα13可能对latrophilin家族成员具有特异性，为GPCR信号传导机制提供了新的见解。

摘要

稳态依赖于由细胞膜受体控制的信号网络。尽管G蛋白偶联受体（GPCRs）是最大的跨膜受体家族，但它们在表皮中的具体功能尚未完全阐明。因此，我们对所有表皮GPCRs进行了双CRISPR-Flow和单细胞Perturb RNA测序敲除实验，结果发现粘附GPCR ADGRL2（latrophilin 2）在表皮分化中起着至关重要的作用。在潜在的下游鸟嘌呤核苷酸结合G蛋白中，ADGRL2特异性地激活了Gα13。后续的组织敲除实验进一步证实Gα13也是表皮分化所必需的。通过脂质纳米盘中的冷冻电子显微镜观察发现，ADGRL2与Gα13在多个位点发生相互作用，包括通过ADGRL2的细胞内环3与其GTP酶结构域中的Gα13特异性QQQ谷氨酰胺三联序列之间的相互作用。对该相互作用序列的基因突变实验表明，这种相互作用对表皮分化至关重要，进一步突显了ADGRL2-Gα13轴在表皮分化中的关键作用。