乳酸传感器NDRG3通过与syntaxin-5的长异构体的相互作用，减缓了内质网（ER）到高尔基体（Golgi）的运输过程

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：The lactate sensor NDRG3 decelerates ER-to-Golgi transport through interaction with the long isoform of syntaxin-5

哺乳动物细胞通过稳定HIF家族转录因子适应低氧，同时存在HIF-independent机制如乳酸积累稳定NDRG3激活信号通路。本研究揭示低氧及高乳酸通过NDRG3与SNARE蛋白Stx5抑制ER-Golgi膜转运，NDRG3缺陷细胞中该抑制解除，首次阐明乳酸和低氧调控分泌途径膜转运的分子机制。

　　

重要性

哺乳动物细胞可以通过稳定缺氧诱导因子（HIF）家族中的氧依赖性转录激活因子来适应低氧环境，这些因子在血管生成、细胞存活和增殖中起着关键作用。已有明确证据表明，在细胞对缺氧的反应中还存在不依赖于HIF的机制。例如，在缺氧条件下，乳酸的积累会稳定NDRG3蛋白，从而激活细胞内信号通路，促进血管生成和细胞生长。在这里，我们发现缺氧和细胞内乳酸水平升高会通过NDRG3和Syntaxin-5（Stx5）调节内质网到高尔基体的膜运输过程，而Syntaxin-5是一种与多系统疾病相关的SNARE蛋白。我们的数据扩展了对细胞缺氧反应的理解。

摘要

BET1、GOSR2和STX5的变异体可导致致命的遗传性疾病，包括癫痫、肌肉萎缩症和多系统疾病。它们与Sec22b共同形成一个SNARE复合体，该复合体介导内质网来源的囊泡与内质网-高尔基体中间区室以及顺式高尔基体的融合。Sec1/Munc18蛋白SCFD1/Sly1可加速内质网到高尔基体SNARE复合体的组装和膜融合，但关于细胞应激条件下内质网到高尔基体运输的下调机制知之甚少。在这里，我们发现乳酸和缺氧传感器蛋白NDRG3是内质网到高尔基体SNARE复合体的结合伴侣。NDRG3通过其C端结构域与Stx5长异构体的N端结构域结合，从而在缺氧条件和细胞内乳酸水平升高时抑制内质网到高尔基体的运输。在NDRG3缺陷细胞中，缺氧和乳酸诱导的内质网到高尔基体运输抑制作用被消除。我们的研究表明NDRG3是内质网到高尔基体SNARE复合体功能的负调控因子，从机制上将缺氧和乳酸与分泌途径中的膜运输联系起来。