基于Lamassu的抗病毒免疫机制的结构基础及其从DNA修复机制中演化而来的过程

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Structural basis for Lamassu-based antiviral immunity and its evolution from DNA repair machinery

解析Lamassu抗噬菌体系统结构，揭示其通过SMC-like蛋白检测病毒DNA末端并激活核酸酶效应器机制，溯源其进化自SbcCD DNA修复系统，阐明细胞机制向免疫功能的适应性进化。

　　

重要性

Lamassu 是一种广泛存在于细菌中的抗病毒系统，它通过维护类似染色体的蛋白质结构来检测并阻止噬菌体感染。通过解析 Lamassu 复合物在游离状态、结合双链DNA（dsDNA）以及被激活状态下的冷冻电镜（cryo-EM）结构，我们揭示了该系统如何识别病毒DNA末端，并通过寡聚化过程激活其核酸酶效应器。系统发育和结构分析进一步表明，Lamassu 是从 SbcCD DNA 修复机制进化而来的，它将原本用于基因组监控的机制重新用于免疫防御。这些发现揭示了细菌区分病毒DNA与宿主DNA的分子机制，并阐明了一个更广泛的进化原理：将基本的细胞机制转化为专门的免疫系统。

摘要

由于噬菌体捕食带来的持续选择压力，细菌的免疫系统表现出显著的多样性和模块化特性。尽管最近在机制研究方面取得了进展，但许多抗噬菌体免疫系统的进化起源仍不明确，尤其是那些编码染色体结构维护（SMC）超家族同源蛋白的系统，因为这些蛋白在所有生命领域中对于染色体维护和DNA修复都至关重要。在这里，我们阐明了 Lamassu 这一细菌免疫系统的结构基础及其进化过程。Lamassu 具有多样化的效应器，但其核心部分是一个保守的类似 SMC 的传感器。利用冷冻电镜技术，我们确定了Vibrio cholerae中 Lamassu 复合物在游离状态和结合双链DNA状态下的结构，发现了意想不到的化学计量比和拓扑结构。我们还展示了 Lamassu 在体外如何特异性识别双链DNA末端，在体内如何识别噬菌体复制起点，从而触发 LmuA 四聚体的形成并激活其 Cap4 核酸酶结构域。我们的研究结果表明，Lamassu 是通过利用细菌的 Rad50-Mre11 DNA 修复系统演变而来的，形成了一个紧凑且模块化的病毒复制检测系统，这说明了细胞机制如何被重新用于新的免疫功能。