肺炎球菌结合疫苗对5岁以下儿童住院与门诊社区获得性肺泡肺炎影响的差异揭示不同发病机制

《Open Forum Infectious Diseases》：Differential Impact of Pneumococcal Conjugate Vaccines on Hospitalized Versus Outpatient Community-Acquired Alveolar Pneumonia in Children Younger Than 5 Years Suggests Differences in Pathogenesis

本研究针对肺炎球菌结合疫苗(PCV)对儿童社区获得性肺泡肺炎(CAAP)影响的差异展开深入探讨。研究人员通过长达15年的主动监测发现，PCV13接种后门诊CAAP病例下降67%，而住院病例仅下降47%。这一差异揭示了住院CAAP病例中病毒-细菌共感染(尤其是RSV-肺炎球菌)和非PCV13血清型的更高比例，为儿童肺炎的发病机制提供了新的见解。

　　

在儿童健康领域，肺炎一直是全球5岁以下儿童发病和死亡的主要原因，每年约有1.56亿新发病例和2000万住院病例。然而，确定肺炎的具体病因却充满挑战，因为肺炎发作往往由多种病原体引起，经常涉及病毒-细菌共感染。其中，社区获得性肺泡肺炎(CAAP)被认为是评估肺炎球菌病因的最特异性终点，尤其在研究肺炎球菌结合疫苗(PCV)的功效、有效性和影响时具有重要意义。

在以色列南部内盖夫地区，一项持续了15年之久的前瞻性研究揭示了一个令人困惑的现象：肺炎球菌结合疫苗对不同严重程度的儿童肺炎产生了差异化的保护效果。这一发现不仅挑战了传统认知，更为我们理解儿童肺炎的发病机制提供了全新视角。

本研究采用了多项关键技术方法：基于人群的前瞻性主动监测设计覆盖了2004年7月至2019年6月期间所有5岁以下儿童；通过世界卫生组织肺炎工作组定义的放射学确认标准诊断CAAP；采用负二项回归模型评估PCV7/PCV13的实施影响；研究纳入11,310例CAAP发作，按住院和门诊进行分类分析。

研究结果

CAAP发病率的基线特征

在PCV实施前的基线期(2004-2009年)，5岁以下儿童CAAP的平均发病率为13.3±0.7/1000儿童-年。贝都因儿童的发病率显著高于犹太儿童(16.4±1.0 vs. 10.3±1.6)。住院患儿的发病率高于门诊患儿(8.1±0.6 vs. 5.2±0.5)，且这种差异在贝都因儿童中更为明显。

PCV实施后发病率的动态变化

在PCV7/PCV13过渡期(2009-2011年)，总体CAAP发病率未发生显著变化，但住院和门诊病例呈现出截然不同的趋势。门诊CAAP发病率显著下降(IRR 0.69)，而住院病例却出现非显著性上升(IRR 1.12)。这种差异具有统计学意义。

在早期PCV13期(2011-2015年)和晚期PCV13期(2015-2019年)，门诊和住院CAAP发病率均显著下降，但下降幅度存在明显差异。门诊病例的下降幅度(早期PCV13期IRR 0.36，晚期PCV13期IRR 0.33)显著大于住院病例(早期PCV13期IRR 0.61，晚期PCV13期IRR 0.53)。

各年龄组和种族群体的一致性趋势

这种差异模式在所有年龄组(<12个月、12-23个月、24-59个月)和两个种族群体(犹太人和贝都因人)中均保持一致。尽管贝都因儿童的基础发病率显著高于犹太儿童，但PCV的实施效果在两个群体间无显著差异。

研究结论与讨论

本研究的核心发现是PCV对儿童CAAP的保护效果存在明显的"严重程度梯度"——对门诊病例的保护效果显著优于住院病例。这一看似反直觉的现象(通常预期疫苗对严重疾病的保护效果更好)实际上与多项前期研究结果高度一致。

早期研究发现，与健康儿童携带时最可能进展为CAAP的血清型包括1、5、7F、9V、14、19A和22F，其中除22F外均包含在PCV13中。特别值得注意的是，血清型1、5、7F和19A(不包含在PCV7中)与更严重的疾病表现相关。在PCV7/PCV13过渡期，肺炎球菌菌血症性肺炎并未下降，而非肺炎侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)则急剧下降，这一差异主要由血清型1、5和19A的增加所解释。

对住院和门诊CAAP患儿的临床特征比较发现，住院患儿更年轻，平均体温较低，外周白细胞和中性粒细胞计数较低，C反应蛋白(CRP)水平较低，但低氧血症、咳嗽和呼吸道病毒检测率显著更高。这些特征提示住院患儿可能更频繁地发生细菌-病毒共感染，而门诊患儿则表现出更多"典型"细菌感染特征。

特别重要的是，RSV(呼吸道合胞病毒)作为CAAP中最常见和最具影响力的病毒，与肺炎球菌的协同作用在住院患儿中尤为明显。研究发现，携带非PCV13血清型的患儿更可能与RSV共感染，而携带PCV13血清型的患儿则表现出更高的发热、白细胞计数和CRP水平，但较低的低氧血症和呼吸道病毒检测率。

这些发现共同描绘了一幅清晰的图景：住院CAAP病例更可能涉及病毒-细菌(尤其是RSV-肺炎球菌)共感染，且非疫苗血清型的比例更高，这解释了为什么PCV对住院病例的保护效果相对较弱。

本研究的发现不仅深化了我们对PCV作用机制的理解，更重要的是揭示了儿童肺炎发病机制的复杂性。它强调了在评估疫苗效果时需要考虑疾病的严重程度和病因构成的差异。随着2025年2月PCV20在以色列国家免疫计划中取代PCV13，增加7种非PCV13血清型覆盖是否能够缩小门诊与住院CAAP发病率之间的差距，将成为未来研究的重要方向。

这项研究再次证明了疫苗探针方法在理解疾病发病机制中的价值，同时也提醒我们，放射学确诊的CAAP虽然被认为是可能细菌性肺炎的特异性指标，但仅代表所有肺炎病例的一个子集。肺炎球菌肺炎也可能表现为非肺泡放射学发现甚至无放射学发现，这是在解释研究结果时需要考虑的局限性。