表观遗传学手段阻断SOD2活性可增强心肌纤维化中的线粒体活性氧（ROS）水平，并促进细胞骨架的重塑

《Cardiovascular Research》：Epigenetic blockade of SOD2 boosts mitochondria ROS and cytoskeleton remodeling in cardiac fibrosis

心脏纤维化中MeCP2通过调控SOD2 5mC甲基化影响线粒体ROS、细胞骨架重塑及ferroptosis，为治疗提供新靶点。

　　

摘要

目的

线粒体产生的活性氧（ROS）在心脏纤维化的进展中起着关键作用。然而，线粒体ROS在心脏成纤维细胞骨架重塑和铁死亡（ferroptosis）中的作用尚未得到研究。关于线粒体ROS、骨架重塑和铁死亡在心脏纤维化（CF）中的表观遗传机制，目前知之甚少。

方法和结果

分别用异丙肾上腺素处理缺乏心脏成纤维细胞特异性甲基-CpG结合蛋白2（MeCP2）的小鼠和野生型小鼠，以诱导替代性心脏纤维化。通过AAV9载体将靶向超氧化物歧化酶2（SOD2）的小发夹RNA导入小鼠体内，并过表达SOD2，以研究其在心脏纤维化中的重要作用。通过生化和组织学分析，探讨了MeCP2如何通过线粒体ROS、骨架重塑和铁死亡来抑制SOD2的转录。在MeCP2缺乏的心脏成纤维细胞和小鼠心脏中重新表达SOD2，以研究其对线粒体ROS、骨架重塑、铁死亡和纤维化的影响。使用心房颤动患者的心脏组织进行转化验证。

SOD2在替代性心脏纤维化中的下调与线粒体ROS增加、线粒体膜电位（MMP）降低以及骨架重塑增强相关。成纤维细胞特异性SOD2缺乏会增强线粒体ROS，降低MMP，促进骨架重塑和成纤维细胞铁死亡，从而导致心脏纤维化。具体而言，SOD2下调与CpG 5mC水平升高有关。机制上，甲基-CpG结合蛋白MeCP2识别SOD2上的CpG 5mC并结合H3K27me3，从而抑制SOD2的转录。敲低MeCP2可以恢复SOD2的活性，减轻骨架重塑、铁死亡和纤维化。此外，心房颤动患者的心脏纤维化组织表现出MeCP2上调、SOD2抑制、线粒体ROS增加和铁死亡的特征。

结论

我们发现了一种新的表观遗传机制：SOD2的沉默会促进线粒体ROS的产生、骨架重塑和铁死亡，进而加速心脏纤维化。我们的发现为预防替代性心脏纤维化的方法开发提供了新的见解。

转化医学视角

这些结果表明MeCP2/SOD2轴在缓解替代性心脏纤维化中具有临床意义。针对SOD2 5mC的DNA甲基化以及骨架重塑和铁死亡进行治疗，可能成为治疗替代性心脏纤维化的有效策略。