基于半花青素的近红外荧光探针的合成：用于肺纤维化和急性肺损伤的诊断

《Analytica Chimica Acta》：Synthesis of a Hemicyanine-Based Near-Infrared Fluorescent Probe for the Diagnosis of Pulmonary Fibrosis and Acute Lung Injury

肺纤维化（PF）和急性肺损伤（ALI）的早期诊断存在技术瓶颈，传统影像学方法难以捕捉分子层面的动态变化。本研究开发了一种基于血红素的近红外荧光探针HD-LACTB，通过酶响应机制特异性激活，在活体小鼠模型中成功实现肺组织LACTB活性的非侵入性成像，荧光强度与疾病严重程度正相关，为肺病早期诊断和监测提供了新工具。

　　肺纤维化（Pulmonary Fibrosis, PF）和急性肺损伤（Acute Lung Injury, ALI）是两种严重的肺部疾病，具有较高的发病率和有限的治疗手段。PF通常表现为肺部间质的进行性瘢痕化，而ALI则以肺泡的急性广泛性损伤为特征。这两种疾病往往难以治疗，且预后较差，因此早期诊断和有效监测变得尤为重要。然而，目前的诊断方法在检测早期分子或细胞器层面的变化方面存在局限，这使得开发一种非侵入性的、靶向线粒体的成像技术成为迫切需求。

近年来，线粒体功能障碍在PF和ALI的发病机制中被广泛研究。线粒体不仅是细胞能量代谢的核心场所，还参与多种细胞功能的调控，包括细胞凋亡、代谢稳态以及炎症反应。LACTB（Lactamase beta）作为一种线粒体丝状蛋白，其功能在宿主细胞和病原体中均表现出双重意义。在宿主细胞中，LACTB被发现能够调节脂质代谢、细胞凋亡以及代谢平衡。而在病原体中，如铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa），LACTB的高表达可能促进细菌的生存和致病性，包括增强生物膜形成、提高抗生素耐药性以及加重肺部损伤。因此，LACTB不仅是一个重要的宿主调控因子，也可能成为病原体致病过程中的关键因子。

鉴于LACTB在肺部疾病中的重要性，开发一种能够实时监测其活性的成像方法对于深入了解其在疾病中的作用具有重要意义。目前的诊断手段，如高分辨率CT和MRI，在检测早期肺部损伤方面存在局限。高分辨率CT虽然能够提供详细的肺部结构信息，但在疾病早期，肺部结构可能尚未发生明显改变，这使得其难以区分早期纤维化变化与其他肺部病理情况。而MRI虽然具有较高的软组织对比度，但由于肺部存在空气-组织界面，导致质子密度较低，磁信号较弱，限制了其在肺部成像中的应用。此外，MRI的成本较高，使其难以成为常规的诊断工具。

为了弥补这些诊断手段的不足，研究者们开始探索基于荧光探针的成像方法。荧光成像具有高灵敏度和实时性，能够提供丰富的分子层面信息。然而，目前大多数LACTB荧光探针主要用于体外检测，其在哺乳动物系统中的选择性和组织穿透能力有限，难以满足体内成像的需求。因此，开发一种新型的、靶向线粒体的、能够特异性检测LACTB活性的荧光探针成为当前研究的热点。

在这一背景下，研究团队开发了一种基于半氰基染料的近红外（Near-Infrared, NIR）荧光探针——HD-LACTB。该探针能够通过酶促反应激活，其荧光信号的增强与LACTB的活性密切相关。HD-LACTB的设计基于LACTB识别的肽序列，通过酶切反应释放自由的半氰基荧光团和对应的肽片段，从而产生可检测的荧光信号。这种设计不仅提高了探针的特异性，还增强了其在组织中的穿透能力，使其能够用于体内肺部成像。在PF和ALI的小鼠模型中，系统性给予HD-LACTB后，能够获得清晰的、具有器官特异性的NIR信号，从而实现对肺部病理变化的非侵入性监测。

HD-LACTB的荧光信号在肺部疾病中的表现与疾病严重程度密切相关，其强度能够反映肺部组织的LACTB活性变化。这种关系使得HD-LACTB不仅能够用于疾病诊断，还可能在疾病监测和治疗评估中发挥重要作用。相比传统的非靶向成像方法，HD-LACTB的引入为肺部疾病的早期诊断和动态监测提供了新的可能性，有助于改善患者的预后和治疗效果。

此外，HD-LACTB的开发也展示了探针设计领域的重要进展。传统的荧光探针往往缺乏足够的选择性和组织穿透能力，而HD-LACTB则通过引入靶向线粒体的半氰基基团，实现了对LACTB活性的特异性检测。这种设计思路不仅提高了探针的灵敏度，还增强了其在体内应用的可行性。通过合理设计化学探针，可以实现对特定分子或细胞器的高精度检测，为疾病的早期诊断和治疗提供新的工具。

在实际应用中，HD-LACTB的非侵入性特性使其成为一种有潜力的诊断方法。它能够提供实时的、动态的肺部组织变化信息，而无需进行组织活检或其他侵入性操作。这种能力对于肺部疾病的早期检测和进展监测具有重要意义，特别是在无法进行常规诊断的情况下。同时，HD-LACTB的低细胞毒性也保证了其在体内应用的安全性，使其成为一种可行的成像探针。

总之，HD-LACTB的开发为肺部疾病的诊断和监测提供了一种新的方法。通过结合NIR成像技术和靶向线粒体的策略，该探针能够实现对LACTB活性的高精度检测，从而帮助研究人员更好地理解LACTB在肺部疾病中的作用，并为未来的诊断和治疗提供新的思路。随着这一技术的不断优化和应用，有望在肺部疾病的早期干预和个性化治疗中发挥更大的作用。