巯基功能化的金属有机框架（MOFs）用于精准药物输送：拉曼高光谱成像与密度泛函理论在抗真菌治疗中的应用

《Applied Surface Science》：Thiol-functionalized MOFs for precision drug delivery: Raman hyperspectral imaging and density functional theory analysis into antifungal therapy

本研究设计硫醇修饰的Zr基MOF（UiO-66-SH?）用于高效递送抗真菌药物Terbinafine（TH），通过PXRD、FT-IR等表征证实材料结构稳定性，体外释放显示pH 5.0时释放率达75%，pH 7.4为42%。Raman显微光谱揭示TH与酵母细胞脂质膜及线粒体存在强相互作用，DFT计算表明电子扰动可能增强抗真菌活性。MOF载药系统与Raman-DFT联用为药物递送提供新策略。

　　金属-有机框架（Metal-Organic Frameworks, MOFs）因其独特的物理化学性质，近年来在药物输送领域展现出巨大的潜力。MOFs由金属离子或簇与有机配体通过配位键结合形成高度有序的三维网络结构，具有较大的比表面积、可调节的孔隙率以及结构的可设计性，这些特性使其成为高效药物载体的理想选择。在本研究中，科学家们设计了一种基于硫醇功能化的Zr基生物相容性MOF，命名为UiO-66-SH?，其合成采用的是溶剂热条件下的方法，使用ZrCl?与2,5-二巯基-1,4-苯二甲酸（H?MBDC）作为前驱体。这种MOF被用于实现抗真菌药物特比萘芬（Terbinafine, TH）的高效细胞内输送。特比萘芬是一种广泛用于治疗真菌感染的药物，特别是甲癣（Onychomycosis）等皮肤真菌病。然而，传统药物输送方式往往存在快速清除、靶向性差、生物利用度低以及难以穿透病变组织等问题，限制了其临床效果。因此，开发一种能够提高药物靶向性和细胞内滞留能力的新型输送系统显得尤为重要。

研究团队通过多种分析技术对UiO-66-SH?及其负载TH后的纳米复合材料UiO-66-SH?@TH进行了全面表征。其中包括粉末X射线衍射（PXRD）用于确定其晶体结构，傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和拉曼光谱用于研究其化学组成和分子结构变化，X射线光电子能谱（XPS）用于分析表面化学性质，Brunauer–Emmett–Teller（BET）表面面积分析用于评估其孔隙结构和吸附能力，动态光散射（DLS）用于测定颗粒的尺寸分布，以及先进的显微技术用于观察其在细胞内的行为。这些表征手段不仅验证了MOF的结构完整性，还揭示了其在负载药物后的物理化学特性变化，为后续的药物释放行为和细胞内作用机制提供了坚实的实验基础。

为了提高药物的抗真菌效果，研究者将TH以5 μg/mL的优化浓度封装于UiO-66-SH?纳米颗粒中，用于局部给药的甲癣治疗。体外释放实验显示，该MOF在pH 5.0的条件下，TH的释放率约为75%，而在pH 7.4的生理条件下，释放率则降至约42%。这一结果表明，UiO-66-SH?具有pH响应性，能够在真菌感染部位（通常pH较低）实现更高效的药物释放，同时在正常组织中保持较低的释放速率，从而减少对健康组织的潜在毒性。这种pH响应特性是MOFs作为智能药物载体的重要优势之一，能够根据环境的变化实现药物的精准释放，提高治疗的靶向性和安全性。

此外，研究团队还利用拉曼显微光谱技术作为无标记的分析手段，对药物在细胞内的定位及其与细胞成分的相互作用进行了监测。拉曼光谱是一种非侵入性的分子成像技术，能够通过分子的振动光谱提供高特异性的生物分子信息。在本研究中，拉曼成像被用于观察TH在酵母细胞（Schizosaccharomyces pombe）中的分布情况，以及其与细胞膜和线粒体的相互作用。结果显示，通过UiO-66-SH?输送的TH在酵母细胞内的滞留量显著高于直接给药的情况，这表明MOF载体能够有效促进药物在细胞内的积累。同时，拉曼光谱还揭示了TH在细胞膜上的富集现象，以及其对线粒体活性的增强作用。这些发现不仅证明了MOF作为药物载体的优越性，还为进一步理解其在细胞内的作用机制提供了重要线索。

为了更深入地探讨MOF与药物之间的分子相互作用，研究团队还采用了密度泛函理论（Density Functional Theory, DFT）进行计算分析。DFT是一种基于量子力学的计算方法，能够模拟分子间的相互作用，预测其电子结构和能量变化。通过DFT计算，研究人员发现UiO-66-SH?与TH之间存在较弱的直接结合，这可能与MOF的结构特点有关。然而，当TH与细胞内的关键成分如细胞色素C（cytochrome-C）发生相互作用时，其电子结构会受到显著影响，这种电子扰动可能对TH的抗真菌活性产生一定的调控作用。这一发现表明，MOF不仅能够作为药物的物理载体，还可能通过改变药物的电子状态，间接影响其生物活性。这种机制为MOF在药物输送中的多功能性提供了新的视角。

本研究的结果表明，通过硫醇功能化修饰的UiO-66-SH?能够显著提高TH在细胞内的滞留能力，并增强其与细胞膜和线粒体的相互作用，从而提升抗真菌效果。这一成果不仅为MOFs在药物输送领域的应用提供了新的思路，还展示了拉曼显微光谱技术在分析MOF-药物相互作用方面的强大能力。与传统的荧光显微镜和质谱技术相比，拉曼光谱无需外部标记，能够在不破坏细胞结构的情况下，实时追踪药物在细胞内的分布和代谢过程。这种无标记、非侵入性的分析方法为药物输送系统的开发和优化提供了重要的工具。

从更广泛的角度来看，MOFs在药物输送领域的应用不仅限于抗真菌药物。由于其结构的可调性和功能化的灵活性，MOFs可以被设计成响应不同环境刺激的智能载体，例如温度、光、pH或氧化还原条件。这种响应性使得MOFs能够根据不同的病理环境释放药物，从而提高治疗的精准性和有效性。此外，MOFs的高比表面积和多孔结构使其能够负载多种类型的药物，包括小分子药物、大分子药物甚至基因治疗物质。因此，MOFs在癌症治疗、疫苗递送、基因治疗等领域也展现出广阔的应用前景。

在实际应用中，MOFs的生物相容性和可降解性是其能否被广泛应用于临床的关键因素之一。目前，许多MOFs材料在体内的稳定性较高，但其降解产物是否会对人体产生毒性仍需进一步研究。因此，未来的研究方向之一是开发具有可控降解能力的MOFs，使其在完成药物释放后能够被安全地代谢或排出体外。此外，MOFs的表面修饰技术也需要进一步优化，以提高其在不同生物环境中的稳定性和靶向性。例如，通过引入特定的生物分子或抗体，MOFs可以被设计成具有高度靶向性的载体，仅在目标细胞或组织中释放药物，从而最大程度地减少对正常细胞的损伤。

在本研究中，UiO-66-SH?作为一种生物相容性较强的MOF，其合成过程在溶剂热条件下进行，确保了其结构的稳定性和药物的高效负载。同时，硫醇功能化的引入增强了MOF与生物分子之间的相互作用，使其能够更好地与细胞膜和线粒体结合，从而提高药物的细胞内滞留率。这一策略为其他药物的输送系统设计提供了借鉴，特别是在需要提高药物在细胞内的积累和靶向性的情况下。未来的研究可以进一步探索不同功能化修饰对MOF性能的影响，以及如何通过调控MOF的结构和表面性质来优化其药物输送能力。

除了药物输送功能外，MOFs还具有其他潜在的应用价值。例如，它们可以作为高效的催化剂、气体吸附材料、传感器和光催化材料等。这些多功能性使得MOFs在多个领域都有广泛的应用前景。然而，要实现MOFs在实际应用中的突破，仍需克服一些关键的技术挑战。例如，MOFs的规模化合成、成本控制、以及在不同环境下的稳定性等问题都需要进一步研究。此外，MOFs在体内的代谢途径和长期安全性也是需要关注的重点，特别是在用于长期药物输送或作为生物活性材料的情况下。

总的来说，MOFs作为一种新型的药物输送载体，具有诸多优势，如高比表面积、可调节的孔隙结构、良好的生物相容性以及响应性。它们能够通过精确的结构设计和功能化修饰，实现药物的高效负载和可控释放，从而提高治疗效果并减少副作用。同时，结合先进的分析技术如拉曼显微光谱和计算模拟方法，能够更全面地理解MOF-药物相互作用的机制，为药物输送系统的优化提供科学依据。随着研究的不断深入，MOFs有望成为下一代药物输送系统的核心材料，推动精准医疗的发展，并在多个生物医学领域中发挥重要作用。