内皮细胞上的CD40L在发炎的血管系统中充当一种促进动脉粥样硬化的黏附受体

《Atherosclerosis》：Endothelial CD40L serves as a pro-atherogenic adhesion receptor in the inflamed vasculature

本研究通过内皮特异性CD40L基因敲除小鼠模型，证实CD40L在内皮细胞中作为粘附分子，调控炎症细胞在动脉粥样硬化、腹膜炎及心肌梗死中的浸润，减少炎症反应并稳定斑块。

　　在心血管疾病的研究领域，炎症反应被认为是动脉粥样硬化发生和发展的核心机制之一。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其特征是血管壁形成阻塞性斑块，这些斑块主要出现在大血管和中等大小的动脉中。人类中，动脉粥样硬化斑块的破裂或侵蚀会导致心肌梗死和缺血性中风，而这两种疾病仍然是全球范围内致死的主要原因。本研究的目的是探讨CD40配体（CD154/CD40L）在血管内皮细胞中的表达是否影响心血管炎症的发展，特别是动脉粥样硬化斑块的形成和炎症反应的强度。

CD40L是一种在免疫系统中起重要作用的共刺激分子，它在T细胞和B细胞上最初被发现。然而，随着研究的深入，人们发现CD40L不仅仅局限于免疫细胞，还广泛表达于单核细胞、血小板、内皮细胞和平滑肌细胞（SMC）上。这种广泛的表达提示CD40L可能在多种生理和病理过程中发挥重要作用。在人类动脉粥样硬化斑块中，CD40L的信号通路被发现上调，而血溶性CD40L（sCD40L）的水平与心血管疾病的结果密切相关。这些发现表明，CD40L可能在斑块的不稳定过程中扮演重要角色。

为了验证CD40L在内皮细胞中的作用，研究团队开发了一种特异性敲除内皮细胞中CD40L的转基因小鼠模型，称为EC-CD40L-KO。通过使用一种基于BMX非受体酪氨酸激酶的条件性基因敲除技术，研究者能够在特定时间点激活CD40L的敲除。该模型与对照组（即正常表达CD40L的WT小鼠）进行了比较，评估CD40L在不同心血管炎症模型中的作用。结果显示，在缺乏内皮细胞CD40L的小鼠中，动脉粥样硬化斑块的大小显著减小，且斑块内的巨噬细胞和脂质沉积减少，同时胶原沉积增加。这些变化表明，内皮细胞中的CD40L可能对斑块的形成和稳定性有重要影响。

进一步的研究表明，CD40L在内皮细胞中的表达可能在炎症反应的多个阶段中起作用。例如，在实验性炎症模型中，如肠道静脉的炎症，研究团队发现缺乏内皮细胞CD40L的小鼠表现出显著减少的白细胞粘附和滚动现象。这些结果支持了CD40L在白细胞迁移过程中的作用。此外，在由硫代乙酰胆碱诱导的腹膜炎模型中，缺乏内皮细胞CD40L的小鼠显示出腹膜腔内白细胞迁移的显著减少，表明CD40L在急性炎症反应中可能对白细胞的迁移有重要作用。

在心肌梗死模型中，研究者通过永久性左前降支（LAD）冠状动脉结扎，评估了CD40L在心脏组织中的作用。结果显示，缺乏内皮细胞CD40L的小鼠在梗死后7天，其心肌组织中的中性粒细胞和巨噬细胞数量显著减少。这表明，CD40L可能在心肌炎症反应中促进白细胞的迁移，而内皮细胞中CD40L的缺失可能对这种过程产生抑制作用。

尽管这些结果表明CD40L在多种心血管炎症模型中具有重要的作用，但研究团队也发现，当疾病发展到更晚期阶段时，CD40L的缺失对斑块的大小和组成影响较小。这可能是因为在晚期阶段，斑块内部的巨噬细胞增殖和分化成为主要的炎症驱动因素，而CD40L在早期阶段对白细胞的迁移更为关键。这一发现提示，CD40L可能在动脉粥样硬化早期的炎症过程中起着更为重要的作用，而在晚期则可能作用减弱。

此外，研究还探讨了CD40L在不同细胞类型中的表达及其可能的生物学功能。例如，CD40L不仅与巨噬细胞上的Mac-1（CD11b/CD18）结合，还可能与其他整合素如VLA-5和GPIIb3a相互作用。这些相互作用可能在不同的生理和病理条件下影响CD40L的功能，例如在血小板中，CD40L可能通过自分泌方式促进炎症反应。然而，由于本研究仅关注内皮细胞中的CD40L，因此无法完全排除其在其他细胞类型中的作用。

研究还指出，CD40L在心血管炎症中的作用可能与适应性免疫和髓样炎症之间的相互作用有关。虽然CD40L主要被视作一种共刺激分子，但在某些情况下，它可能也作为血管粘附分子发挥作用，促进白细胞的迁移和炎症反应的进展。这些发现提示，CD40L可能在多种心血管疾病中具有潜在的治疗价值，尤其是在那些由过度的白细胞迁移引起的疾病中。

总的来说，这项研究提供了关于CD40L在心血管炎症中作用的深入理解。通过使用特定的内皮细胞CD40L敲除模型，研究团队验证了CD40L在不同炎症模型中的影响，包括动脉粥样硬化、腹膜炎和心肌梗死。研究结果表明，内皮细胞中的CD40L可能在炎症反应的早期阶段对白细胞的迁移有显著影响，而在晚期阶段则可能作用减弱。这些发现为未来开发针对CD40L的治疗策略提供了重要的科学依据。