斯洛文尼亚针对家族性高胆固醇血症的儿童-父母联检项目：来自试点计划的见解

《Atherosclerosis》：Child-parent cascade screening for familial hypercholesterolemia in Slovenia: Insights from the pilot program

家族性高胆固醇血症（FH）儿童筛查后，对其父母进行基因级联筛查，结果显示首次筛查成功率达77.2%，二次补充筛查后总成功率99.1%，早诊可降低心血管疾病风险。

　　这项研究探讨了在斯洛文尼亚实施的儿童-父母级联筛查项目在家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）筛查中的成效。FH是一种遗传性脂蛋白代谢障碍，主要特征是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平异常升高，导致动脉粥样硬化加速，从而显著增加心血管疾病（CVD）的发病风险。这种疾病具有常染色体显性遗传模式，意味着每个患有FH的儿童至少有一个父母也可能患有该病。因此，通过筛查家族成员来识别潜在的FH患者，是降低整个家庭CVD负担的重要策略。

在研究中，斯洛文尼亚的儿童FH筛查项目自1995年起实施，通过在学龄前儿童中进行普遍筛查，成功识别出大量FH病例。随后，在2012年启动了一个试点的儿童-父母级联筛查项目，旨在通过检测FH患儿的父母来进一步确认疾病的存在。这一项目不仅提高了对FH患者的识别率，还为后续的系统筛查提供了宝贵的经验。研究团队从123个家庭中随机选取了138名父母进行遗传检测，其中大部分父母的胆固醇水平较高，因此优先被检测。通过这种方法，成功确认了FH致病性变异的父母比例达到了77.2%，而在检测了两位父母的家庭中，这一比例进一步上升至99.1%。这表明，优先检测高胆固醇水平的父母能够有效提高筛查效率。

研究还发现，虽然少数父母在孩子确诊前已有临床诊断的FH，但这些父母的CVD患病率略高于通过试点项目确诊的父母。具体来说，有12.5%的已诊断父母在筛查时存在CVD，而通过试点项目确诊的父母中，这一比例仅为4.3%。这一差异可能反映了早期诊断对CVD预防的重要性，因为越早发现FH，越能及时采取干预措施，降低心血管事件的风险。然而，由于试点项目的实施存在一定的局限性，如资金短缺和行政障碍，导致参与人数较少，CVD的患病率相对较低，因此需要更大规模的研究来验证这些发现。

在临床特征方面，携带FH致病性变异的父母表现出显著的不良血脂特征。例如，他们的总胆固醇（TC）水平平均为6.8 mmol/L，明显高于非携带者（5.6 mmol/L）；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平也更高（4.8 mmol/L vs. 3.6 mmol/L）；非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）的水平同样存在显著差异。这些结果进一步支持了FH与高血脂水平之间的紧密联系，并强调了及早识别和干预的必要性。相比之下，甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平在携带者与非携带者之间没有显著差异，而脂蛋白(a)（Lp(a））和载脂蛋白A1（ApoA1）的水平也相似，这表明FH主要影响的是LDL-C和ApoB等指标。

研究还指出，尽管大多数父母在纳入试点项目前并未接受过脂质专科医生的管理，但通过该项目确诊的父母整体上具有较低的CVD患病率。这可能意味着，一旦确诊FH，及时的干预措施可以有效延缓或预防CVD的发生。然而，由于筛查过程中存在一定的延迟，例如从儿童筛查到父母确诊的时间平均为6.8年，这种延迟可能影响到早期干预的效果。因此，建立一个更为系统化的级联筛查流程，有助于缩短诊断时间，提高干预的及时性。

此外，研究强调了儿童-父母级联筛查在实际临床应用中的可行性。通过这种方法，不仅可以高效地识别出父母中的FH患者，还能减少不必要的筛查成本和工作负担。相比之下，仅对儿童进行筛查可能无法全面覆盖所有潜在的FH患者，而结合级联筛查可以显著提高识别率。例如，在荷兰、澳大利亚、苏格兰等国家，类似的级联筛查项目已被证明是可行且有效的，能够显著降低CVD的发生率。此外，研究还提到，尽管这些项目在某些国家取得了成功，但其实施仍面临诸多挑战，包括资金支持、行政协调以及法律限制等问题。

在实施过程中，研究团队发现，父母对参与级联筛查的意愿较高，但实现这一目标需要大量的时间和资源投入，包括对公众和医疗人员的教育，以及对筛查流程的优化。这提示，在推广此类筛查项目时，必须考虑如何提高公众对FH的认知，减少疾病相关的社会污名，同时确保医疗体系具备足够的资源来支持筛查和后续管理。例如，设立专门的协调中心，负责安排筛查、沟通结果和跟踪后续治疗，将有助于提高项目的执行效率。

从经济角度来看，儿童-父母级联筛查被证明是成本效益较高的策略。在英国，通过在1-2岁儿童中进行普遍的LDL-C筛查，并随后对父母进行基因检测，该项目的增量成本效果比（ICER）仅为12,480英镑/质量调整生命年（QALY），远低于英国的支付意愿阈值。同样，在日本，通过对9-10岁儿童进行筛查并反向检测其父母，该项目的ICER为1042美元/QALY，同样具有较高的成本效益。这些结果表明，儿童-父母级联筛查不仅在医学上具有重要意义，还能在经济上带来显著的收益。

然而，研究也指出了当前筛查项目的一些局限性。首先，参与人数相对较少，限制了研究结果的普遍适用性。其次，缺乏关于脂质降低治疗的数据，使得无法评估治疗对血脂水平的影响。此外，由于筛查项目尚未纳入常规临床实践，因此存在一定的延迟，这可能影响到对疾病早期干预的效果。这些局限性表明，未来的筛查项目需要在资源、组织和执行方面进一步优化，以确保其能够覆盖更多人群，并提供更全面的数据支持。

综上所述，斯洛文尼亚的儿童-父母级联筛查项目展示了该策略在识别FH患者方面的潜力。通过优先检测高胆固醇水平的父母，项目实现了较高的筛查成功率，并有助于降低CVD的发生率。尽管存在一些挑战，如资金短缺和行政障碍，但这些都可以通过建立系统化的筛查流程和加强医疗体系支持来克服。因此，这一项目为其他地区推广类似的筛查策略提供了重要的参考和实践经验。未来的研究应进一步扩大样本规模，完善数据收集，并探索如何在实际临床环境中更有效地实施此类筛查，以实现对FH患者更全面的识别和管理。