综述：在萜类和生物碱天然产物的全合成过程中，不对称对映选择性还原环状1,3-二羰基化合物的应用

《Beilstein Journal of Organic Chemistry》：The application of desymmetric enantioselective reduction of cyclic 1,3-dicarbonyl compounds in the total synthesis of terpenoid and alkaloid natural products

不对称还原策略在萜类及生物碱天然产物全合成中的应用进展（2016-2025）

　　### 对环状1,3-二羰基化合物不对称还原策略在萜类和生物碱合成中的应用分析

萜类化合物和生物碱作为自然界中重要的有机分子，因其结构的复杂性和多样的生物活性，一直是有机合成领域的重要研究对象。这些天然产物在药物开发、材料科学以及生物医学研究中具有广泛的应用价值，例如抗癌、抗炎、抗心律失常等特性。然而，由于其在自然界中的稀缺性，以及结构的复杂性，使得对这些分子的合成研究面临巨大挑战。传统的合成方法往往需要复杂的步骤和高度选择性的反应条件，而近年来，一种基于环状1,3-二羰基化合物的不对称还原策略为解决这一难题提供了新的思路。

#### 环状1,3-二羰基化合物不对称还原策略的优势

不对称还原策略是指通过选择性地将对称的前体分子转化为具有特定立体化学结构的产物，从而高效地构建多个手性中心。对于环状1,3-二羰基化合物而言，这种策略尤为有效，因为它可以利用对称的前体，通过不对称还原，直接生成具有多个立体中心的复杂结构。这种方法的优势在于：首先，它能够以相对简单的前体分子为基础，快速构建出具有多个手性中心的结构，这在合成复杂天然产物时显得尤为关键；其次，不对称还原过程通常具有较高的立体选择性，可以在分子的特定位置引入所需的手性；最后，该策略还可以适用于多种类型的催化剂，包括酶催化、有机催化和过渡金属催化，为合成化学提供了更大的灵活性和多样性。

在过去的十五年中，环状1,3-二羰基化合物的不对称还原策略已被广泛应用于萜类和生物碱的全合成中。特别是在2016年之前，已有研究对这一策略进行了系统的总结，而从2016年开始，这一方法在合成更具挑战性的天然产物方面取得了显著进展。本文将重点介绍2016年至2025年间，这一策略在萜类和生物碱合成中的具体应用。

#### 五元环状1,3-二羰基化合物的不对称还原策略

五元环状1,3-二羰基化合物在不对称还原策略中扮演了重要的角色，因为它们能够提供一个高度对称的骨架，便于引入多个手性中心。近年来，多个研究团队利用这一策略成功合成了多种具有复杂结构的天然产物，如(+)-aplysiasecosterol A、(+)-cyrneine A、(?)-cyrneine B、(?)-glaucopine C、(+)-allocyathin B?、(?)-hunterine A和(?)-aspidospermidine等。

其中，(+)-aplysiasecosterol A的合成是一个典型的案例。该化合物是从海蛞蝓*Aplysia kurodai*中分离得到的，因其在自然界中的稀缺性，其生物活性尚未被充分研究。2018年，Li及其团队利用五元环状1,3-二羰基化合物的不对称还原策略，成功完成了该化合物的全合成。他们通过选择性地将对称的二羰基化合物还原为具有特定立体化学的羟基酮，再经过一系列的官能团修饰和反应，最终得到了目标产物。这一过程不仅展示了不对称还原策略在构建多个手性中心方面的高效性，还表明该方法可以适用于大规模合成，具有良好的产率和对映选择性。

另一个重要的应用是(+)-cyrneine A、(?)-cyrneine B、(?)-glaucopine C和(+)-allocyathin B?的合成。这些化合物属于cyrneine类生物碱，具有独特的五元六元七元环融合结构，并且包含两个所有碳的四级手性中心。Han团队在2018年利用五元环状1,3-二羰基化合物的不对称还原策略，成功合成了这些化合物。他们的合成路线以酶催化为核心，通过选择性地还原二羰基化合物，构建了所需的环状结构，并进一步通过一系列的官能团修饰和反应，完成了目标产物的合成。这一合成过程不仅体现了不对称还原策略在构建复杂结构中的灵活性，还展示了该方法在多步骤合成中的可行性。

此外，(?)-hunterine A和(?)-aspidospermidine的合成也充分展示了不对称还原策略的潜力。这些化合物属于单萜类生物碱，具有高度复杂的环状结构，并且含有多个手性中心。Stoltz团队在2024年利用Ru催化的不对称还原策略，成功完成了这些化合物的全合成。他们的合成过程以五元环状1,3-二羰基化合物为起始原料，通过选择性地引入手性，构建了所需的环状骨架，并进一步通过官能团修饰和反应，最终得到了目标产物。这一过程不仅展示了不对称还原策略在构建复杂结构中的高效性，还表明该方法可以适用于多种类型的天然产物合成。

#### 六元环状1,3-二羰基化合物的不对称还原策略

除了五元环状1,3-二羰基化合物，六元环状1,3-二羰基化合物在不对称还原策略中的应用也逐渐增多。这类化合物具有更大的环状结构，能够提供更多的立体化学可能性，从而适用于更复杂的天然产物合成。近年来，多个研究团队利用六元环状1,3-二羰基化合物的不对称还原策略，成功合成了多种具有复杂结构的萜类化合物，如(+)-toxicodenane A、(?)-conidiogenones B–F和(?)-12β-hydroxyconidiogenone C、(?)-platensilin、(?)-platencin和(?)-platensimycin，以及(+)-isochamaecydin和(+)-chamaecydin等。

其中，(+)-toxicodenane A的合成是一个重要的进展。该化合物是从毒树*Toxicodendron vernicifluum*中分离得到的，具有高度复杂的结构，包括多个连续的手性中心。Han团队在2021年利用六元环状1,3-二羰基化合物的不对称还原策略，成功完成了该化合物的全合成。他们的合成过程以六元环状1,3-二羰基化合物为起始原料，通过选择性地引入手性，构建了所需的环状骨架，并进一步通过一系列的官能团修饰和反应，最终得到了目标产物。这一过程不仅展示了不对称还原策略在构建复杂结构中的灵活性，还表明该方法可以适用于大规模合成，具有良好的产率和对映选择性。

此外，(?)-conidiogenones B–F和(?)-12β-hydroxyconidiogenone C的合成也展示了六元环状1,3-二羰基化合物的不对称还原策略的潜力。这些化合物是从*Penicillium cylopium*中分离得到的，具有高度复杂的结构，包括多个手性中心。Lee和Han团队在2023年利用六元环状1,3-二羰基化合物的不对称还原策略，成功完成了这些化合物的全合成。他们的合成过程以六元环状1,3-二羰基化合物为起始原料，通过选择性地引入手性，构建了所需的环状骨架，并进一步通过一系列的官能团修饰和反应，最终得到了目标产物。这一过程不仅展示了不对称还原策略在构建复杂结构中的高效性，还表明该方法可以适用于多种类型的天然产物合成。

#### 模块化策略在不对称还原中的应用

近年来，模块化合成策略在不对称还原的应用中也逐渐受到关注。模块化合成是指通过将复杂的合成过程分解为多个可重复的模块，从而提高合成效率和可控性。这一策略在环状1,3-二羰基化合物的不对称还原中得到了广泛应用，尤其是在构建具有多个手性中心的天然产物时。

例如，Lou和Xu团队在2024年利用模块化策略，成功完成了(?)-platensilin、(?)-platencin和(?)-platensimycin的全合成。这些化合物属于半萜类天然产物，具有独特的结构特征，包括刚性的[3.2.1]或[2.2.2]-八烷笼状核心。他们的合成过程以六元环状1,3-二羰基化合物为起始原料，通过模块化的方式，逐步构建所需的环状结构，并引入所需的手性。这一过程不仅展示了模块化策略在不对称还原中的高效性，还表明该方法可以适用于多种类型的天然产物合成。

同样，Han团队在2024年利用模块化策略，成功完成了(+)-isochamaecydin和(+)-chamaecydin的全合成。这些化合物属于密罗菲醌甲烷类天然产物，具有高度复杂的结构，包括多个环状结构和手性中心。他们的合成过程以六元环状1,3-二羰基化合物为起始原料，通过模块化的方式，逐步构建所需的环状结构，并引入所需的手性。这一过程不仅展示了模块化策略在不对称还原中的高效性，还表明该方法可以适用于多种类型的天然产物合成。

#### 不对称还原策略的挑战与未来发展方向

尽管环状1,3-二羰基化合物的不对称还原策略在萜类和生物碱的合成中取得了显著进展，但仍面临一些挑战。首先，对于某些复杂的底物，不对称还原的对映选择性和非对映选择性仍有待提高。其次，某些反应过程中可能会产生双还原副产物，影响目标产物的产率和纯度。此外，开发新的催化剂类型也是未来研究的重要方向，因为现有的催化剂可能无法满足所有类型的反应需求。

为了克服这些挑战，研究者们正在探索新的催化剂体系，包括更高效的酶催化剂、有机催化剂和过渡金属催化剂。同时，他们也在尝试优化反应条件，以提高对映选择性和非对映选择性。此外，开发新的反应路径和方法，以减少副产物的生成，也是未来研究的重点之一。

#### 总结与展望

综上所述，环状1,3-二羰基化合物的不对称还原策略在萜类和生物碱的合成中发挥了重要作用。该策略不仅能够高效地构建多个手性中心，还能够适用于多种类型的催化剂，从而为合成化学提供了更大的灵活性和多样性。从2016年到2025年，这一策略在合成复杂天然产物方面取得了显著进展，特别是在五元和六元环状1,3-二羰基化合物的应用上。

未来，随着对催化剂研究的深入和反应条件的优化，不对称还原策略在天然产物合成中的应用将进一步扩大。研究者们将继续探索新的催化剂体系，以提高对映选择性和非对映选择性，并减少副产物的生成。此外，开发新的反应路径和方法，以适用于更广泛的底物，也将是未来研究的重要方向。通过不断改进和创新，环状1,3-二羰基化合物的不对称还原策略有望成为合成复杂天然产物的重要工具，为药物开发和材料科学等领域提供更多的可能性。