系统性红斑狼疮器官特异性损伤累积预测因素的多中心队列研究

《Rheumatology》：Predictors of damage accrual by organ domain in systemic lupus erythematosus

本研究针对系统性红斑红斑狼疮（SLE）中器官损伤风险因素常基于总损伤评分（SLICC/ACR Damage Index, SDI）进行分析，可能掩盖器官特异性风险差异的问题，研究人员通过一项涵盖13个国家、3,449名患者的纵向队列研究，深入探讨了整体及12个器官域特异性损伤累积的预测因子。结果表明，不同器官域的损伤累积风险因素存在显著差异，且并非所有域特异性风险因素都能通过整体损伤分析捕捉。该研究为SLE的精准管理和预防策略制定提供了重要依据，发表于《Rheumatology》。

　　

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种复杂的、异质性的、多系统自身免疫性疾病，给全球范围内至少五百万人带来了沉重的疾病负担。该病好发于育龄期女性，其治疗通常涉及抗疟药、糖皮质激素（Glucocorticoids, GC）和多种免疫抑制剂。然而，治疗本身，尤其是长期使用糖皮质激素，也与一系列不良事件相关，并可能导致不可逆的器官损伤。在SLE的临床管理和研究中，器官损伤的评估是关键环节，预防器官损伤更是主要的治疗目标之一。目前，最常用的评估工具是系统性红斑狼疮国际合作诊所/美国风湿病学会（Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology, SLICC/ACR）损伤指数（Damage Index, SDI）。该指数虽然评估了12个器官域的损伤情况，但多数研究仅报告其总分（SDI>0）作为累积器官损伤的指标。这种基于总分的分析可能无法准确反映特定器官域的损伤模式及其独特的风险因素。此前有限的研究表明，损伤模式可能根据疾病表现呈现集群效应，特定器官的疾病活动性（如狼疮性肾炎）可预测相应器官的损伤（如肾脏损伤）。因此，深入理解不同器官域损伤的特定预测因素，对于实现SLE的个体化精准治疗至关重要。

为了回答整体器官损伤的风险因素是否能完全捕捉器官域特异性损伤的风险因素这一科学问题，由Rangi Kandane-Rathnayake、Luigi Zolio、Eric F. Morand等学者领导的研究团队，利用亚太狼疮协作组（Asia-Pacific Lupus Collaboration, APLC）的前瞻性队列数据，开展了一项大规模、多中心的纵向研究，相关成果发表在风湿病学权威期刊《Rheumatology》上。

研究人员为开展此项研究，主要应用了以下几项关键技术方法：研究基于亚太狼疮协作组（APLC）收集的来自13个国家、3,449名成年SLE患者的纵向临床数据。器官损伤使用SLICC/ACR损伤指数（SDI）进行评估。统计分析采用Stata 18.0软件，并运用了基于Cox比例风险模型的Prentice, Williams, Peterson (PWP)多失效生存分析模型来考察整体及域特异性损伤累积的预测因素。

研究结果

患者队列特征：研究共纳入3,449名患者，中位随访时间为2.8年。其中92%为女性，88%为亚裔。在研究入组时，38%的患者已存在器官损伤（SDI>0）。至研究结束时，48%的患者存在器官损伤。在整个研究观察期间，21%的患者（717人）至少在某个器官域出现了新的损伤累积。

器官损伤及损伤累积的频率：至末次访视时，最常见的损伤域是肌肉骨骼（17.9%）、眼部（13.3%）、肾脏（11.5%）和神经精神系统（9.9%）。这些域也是随访期间新发损伤最频繁的域。

整体器官损伤累积的预测因素：多变量分析显示，年龄增长、来自人均国内生产总值（购买力平价，GDP(PPP)）较低的国家、累积糖皮质激素剂量、疾病发作次数以及疾病活动度（时间调整平均SLEDAI-2K, AMS）是整体器官损伤累积的独立预测因素。此外，特定器官域的疾病活动性（如中枢神经系统CNS、肾脏、浆膜炎）以及已有的特定器官域损伤（如肌肉骨骼、神经精神、糖尿病、胃肠道）也能预测进一步的总体损伤累积。

器官域特异性损伤累积的预测因素：分析揭示了不同器官域损伤累积的风险因素存在显著差异。

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  肌肉骨骼域：年龄增长、亚裔、累积GC剂量、抗疟药使用、既往肌肉骨骼疾病活动性（SLEDAI-MSK）以及已有的皮肤损伤是显著风险因素。
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  肾脏域：年龄增长、累积GC剂量、既往肾脏疾病活动性是强风险因素，而抗疟药使用则显示出保护作用。
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  眼部域：年龄增长、亚裔、居住在低收入国家、免疫抑制剂使用是强预测因素。中枢神经系统（CNS）疾病活动性是极强的风险因素。
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  神经精神域：居住在低收入国家、累积GC暴露、CNS疾病活动性以及已有的神经精神、胃肠道、糖尿病和恶性肿瘤损伤是风险因素。
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  恶性肿瘤域：男性性别和年龄增长是显著风险因素。
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  皮肤域：吸烟、低收入国家、皮肤疾病活动性和已有皮肤损伤是风险因素。
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  心血管域：年龄增长、时间调整平均医师总体评估（PGA）、浆膜炎和糖尿病是强预测因素。
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  糖尿病域：亚裔和年龄增长增加风险。
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  肺域：年龄增长、疾病活动性、浆膜炎和已有肺损伤是风险因素，而抗疟药有保护作用。
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  过早性腺衰竭域：低收入国家、较高PGA和已有皮肤损伤是预测因素。
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  外周血管域：血管炎疾病活动性（SLEDAI-血管炎）和已有肌肉骨骼损伤是强风险因素，吸烟也增加风险，而亚裔 ethnicity 则显示出保护作用。
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  胃肠道域：已有的胃肠道损伤是极强的风险因素。

研究结论与讨论

本研究通过细致分析亚太地区大型SLE队列数据，明确揭示了SLE患者器官损伤累积的风险因素在不同器官域之间存在高度异质性。年龄、糖皮质激素累积剂量、疾病活动度等是整体损伤的已知风险因素，但许多域特异性风险因素（如性别、种族、特定疾病活动性、吸烟状况、社会经济因素等）在仅分析整体损伤时会被掩盖。例如，亚裔 ethnicity 与眼部、肌肉骨骼和糖尿病损伤风险增加相关，却对外周血管损伤有保护作用；男性性别是恶性肿瘤的特定风险因素；吸烟显著增加外周血管和皮肤损伤风险。这些发现强调了在SLE管理中需要考虑器官特异性的风险谱，以实现更精准的监测和预防。

研究也指出了一些值得关注的关联，例如抗疟药使用与肌肉骨骼损伤风险增加的相关性可能反映了适应症混淆，而免疫抑制剂使用与眼部损伤风险增加的相关性则需要未来研究验证。此外，已有的器官特异性损伤常常预示着同一器官域或其他器官域的进一步损伤，这表明SLE损伤可能存在特定的表型集群或共同的病理生理通路。

该研究的局限性包括相对较短的随访时间（中位<3年），可能限制了某些长期损伤事件的检测；同时包含了发病时无损伤和有损伤的患者；以及队列中亚裔患者占主导地位，可能影响结果对其他种族的普适性。尽管如此，该研究为SLE的精准医疗提供了重要的实证基础。未来的研究需要更长的随访时间和更大的队列来验证这些域特异性预测因素，并有望基于此开发临床决策工具，帮助医生根据患者的个体风险特征，早期识别特定器官损伤的风险，从而制定针对性的预防和管理策略，最终改善SLE患者的长期预后。