《Cancer Genetics》：FBXL16 Regulates TAMs Recruitment by Mediating Cytokine Release in Gliomas
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胶质瘤免疫抑制微环境限制现有免疫疗法效果，研究显示FBXL16表达降低与患者生存率正相关，过表达可抑制肿瘤细胞增殖迁移侵袭，并通过调控TGF-β、IL-6等细胞因子分泌及M2型巨噬细胞浸润，打破免疫抑制环路，提示FBXL16作为潜在免疫治疗靶点。
方展生|李静英|熊宇|罗鹏翔|卢琦|吴妙静|黄凯|张龙波|朱星根|吴磊
中国南昌大学江西医学院第二附属医院神经外科
摘要
胶质瘤的特点是具有免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），这显著限制了现有免疫疗法的效果。为了解决这一挑战，我们研究了FBXL16基因的作用，该基因在神经系统肿瘤中的表达模式通过公共数据库分析得以确定。本研究利用临床样本分析、生存相关性分析、体外功能实验和体内小鼠模型来探讨FBXL16对胶质瘤进展的影响。通过基因集富集分析（GSEA）、免疫抑制谱分析以及流式细胞术验证的共培养实验，阐明了其免疫学作用，特别是在调节M2型肿瘤相关巨噬细胞（M2-TAM）募集方面的作用。我们的研究发现，胶质瘤组织中的FBXL16表达显著降低，并与患者的生存率呈正相关。在胶质瘤细胞中过表达FBXL16可以抑制细胞增殖、迁移和侵袭，并延长携带胶质瘤的小鼠的生存期。从机制上讲，FBXL16通过调节关键免疫调节因子（如TGF-β、IL-6、IFN-α和VEGF）的分泌，从而干扰巨噬细胞向TME的募集。这些发现表明，FBXL16通过抑制细胞因子释放和限制TAM的募集来减缓胶质瘤的进展，从而打破了TME内的免疫抑制反馈循环。我们的研究将FBXL16确定为胶质瘤治疗的一个有前景的免疫调节靶点，为克服胶质瘤的免疫抑制提供了新的见解。
部分内容摘录
引言
胶质瘤是中枢神经系统（CNS）中最常见的恶性肿瘤。它们被分为低级别胶质瘤（LGG；包括I级和II级）和高级别胶质瘤（HGG；包括III级和IV级），分类基于组织病理学特征，包括分化程度和侵袭能力[1],[2]。其中，多形性胶质母细胞瘤（GBM；IV级）是最常见、最具侵袭性且最易发生……
公共数据和病理样本来源
本研究中的公共数据，包括mRNA表达谱，来自UCSC Xena平台，该平台基于GTEx（基因型-组织表达）和TCGA（癌症基因组图谱）的标准化数据库。此外，还从南昌大学江西医学院第二附属医院获得了六对胶质瘤组织及其相邻的非肿瘤组织作为样本（见补充表1）。
泛癌症生物信息学和生存分析
来自UCSC数据库的标准化泛癌症数据集……
FBXL16是胶质瘤患者的重要预后标志物
FBXL16是E3泛素连接酶F-box家族的成员，最近成为癌症生物学中的一个研究热点。为了研究其在不同恶性肿瘤中的相关性，我们分析了Genotype-Tissue Expression（GTEx）和Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库中的数据。FBXL16在14种肿瘤类型及其相应正常组织中的表达水平存在显著差异。具体来说，FBXL16在20种肿瘤类型中表达上调，在9种类型中表达下调（图1A）。
讨论
胶质瘤是中枢神经系统（CNS）中最具侵袭性和致命性的恶性肿瘤之一，其特征是对传统治疗方法（包括手术切除和替莫唑胺（TMZ）化疗）具有显著的抵抗性。这些肿瘤复发率高，预后极差，其中GBM是最恶性和最致命的亚型[11,33]。越来越多的研究表明，TME在胶质瘤进展中起着关键作用……
结论
总之，我们的研究发现FBXL16是胶质瘤免疫微环境的关键调节因子。通过破坏促进M2-TAM募集的细胞因子介导的正反馈循环，FBXL16可以减轻局部免疫抑制并抑制肿瘤进展。这些免疫调节作用，加上其与血管生成和免疫浸润的关联，使FBXL16成为胶质瘤免疫治疗的一个有前景的靶点。随着其在中枢神经系统中的功能逐渐明确，FBXL16为胶质瘤治疗提供了新的思路。
伦理批准和参与同意
本研究中使用的所有临床样本均来自南昌大学江西医学院第二附属医院的临床病理学存储库。在纳入样本之前，已从每位患者或其授权代理人处获得了书面知情同意。此外，本研究已获得南昌大学第二附属医院伦理审查委员会的批准。
数据可用性
本研究中使用的公共数据来自TCGA和GTEx数据库。如需额外数据，请通过电子邮件联系通讯作者吴磊，她将逐例评估并提供数据。作者贡献声明
方展生：撰写——初稿；数据整理。李静英：撰写——初稿。熊宇：撰写——审阅与编辑。罗鹏翔：正式分析。卢琦：正式分析。吴妙静：资金获取。黄凯：资金获取。张龙波：撰写——审阅与编辑。朱星根：撰写——审阅与编辑。吴磊：撰写——审阅与编辑。
