生殖系肺癌中的单核苷酸多态性（SNPs）通过远端、空间受限的等效基因表达量（eQTLs）干扰已知的（LATS1）和新的（ADCY2）癌基因的调控

《Cancer Genetics》：Germline lung cancer SNPs dysregulate known ( LATS1) and novel ( ADCY2) oncogenes through distal, spatially-constrained eQTLs

肺癌遗传风险SNP的功能解析及其与咖啡因代谢、DNA损伤修复通路的关联

　　这项研究聚焦于肺部癌症（LC）的遗传风险因素，并通过整合三维基因组结构和组织特异性基因表达数据，揭示了基因组变异如何影响肺部癌症的发生。尽管全基因组关联研究（GWAS）已经发现了多个与肺部癌症风险相关的基因位点，但大多数单核苷酸多态性（SNPs）位于非编码区域，这使得其功能解释变得复杂。因此，本研究通过分析肺组织中的染色质相互作用和等位基因特异性基因表达（eQTL）数据，识别出一些新的基因靶点，并探讨它们在肺部癌症分子机制中的作用。

肺部癌症是一种复杂的疾病，受到多种环境因素的影响，尤其是吸烟。然而，遗传因素同样在其中扮演重要角色。传统的GWAS方法虽然能够识别出与肺部癌症风险相关的基因位点，但这些位点常常与非编码区域相关，因此需要更深入的分析来确定其具体作用的基因。本研究引入了一种新的方法，即通过空间约束的eQTL分析，将这些非编码区域的SNPs与远距离基因联系起来。这种方法不仅考虑了染色质的三维结构，还结合了组织特异性基因表达数据，从而更准确地识别出可能的基因靶点。

研究团队使用了多种数据来源，包括GWAS目录、Bossé和Amos的文献综述以及PubMed数据库中2018年4月18日之前发表的相关研究。通过筛选，他们最终获得了638个与肺部癌症相关的SNPs，并进一步排除了那些与非癌症结果或环境因素直接相关的SNPs。最终，确定了590个有效的SNPs用于分析。这些SNPs被用于识别与肺组织表达相关的潜在基因靶点，其中一些基因被发现与肺部癌症的发生密切相关。

研究发现，肺部特异性Hi-C数据揭示了69,682个可能的SNP-基因连接，其中391个连接被证实具有显著的肺部特异性eQTL关联（FDR < 0.05）。这些连接涉及181个基因，其中22个与HLA基因相关，18个与免疫系统相关。其余的基因则涉及其他重要的生物学过程，包括DNA损伤修复、细胞周期调控和神经递质信号传导。通过g:Profiler进行的功能富集分析进一步揭示了这些基因在肺部癌症相关通路中的重要性。

研究特别关注了几个关键的基因靶点，如ADCY2、LATS1、RIF1和TP53BP1。这些基因在不同的生物学过程中发挥重要作用，包括DNA双链断裂的修复、细胞周期调控和神经递质信号传导。例如，rs2853677这一SNP最初被归因于TERT基因，但研究发现它还与ADCY2基因的调控有关。ADCY2属于腺苷酸环化酶家族，负责调节细胞内的信号传导。其多态性可能与肺功能和吸烟行为有关，从而间接影响肺部癌症的风险。

此外，rs9322193这一SNP最初被归因于RPS18P9和KATNA1基因，但研究显示它更可能与LATS1基因相关。LATS1是Hippo信号通路的一部分，该通路在调控器官大小、维持组织稳态和干细胞功能方面起着关键作用。LATS1的表达水平变化可能影响细胞增殖和肺部癌症的发展。研究还发现，rs10174077和rs10197940这两个SNP可能与RIF1基因相关，而RIF1在DNA双链断裂修复过程中发挥重要作用。RIF1的表达水平变化可能影响细胞的增殖能力和对治疗的敏感性。

研究还探讨了咖啡因代谢与肺部癌症风险之间的潜在遗传机制。此前的流行病学研究表明，咖啡饮用者与非饮用者相比，肺部癌症风险有所增加，尤其是在同时吸烟的个体中，风险进一步上升。通过空间约束的eQTL分析，研究团队发现与咖啡因代谢相关的基因可能在肺部癌症的发生中起着重要作用。这表明，遗传因素与环境因素之间的相互作用可能是肺部癌症风险的一个重要方面。

研究还指出了某些基因靶点的误归因问题。例如，rs138784116这一SNP最初被归因于CHRNB4基因，但通过空间约束的eQTL分析，发现其更可能与CHRNA5基因相关。同样，rs8034191这一SNP最初被归因于HYKK基因，但研究显示它可能与CHRNA3基因相关。这些发现表明，传统的GWAS方法可能未能充分识别出某些基因靶点，而通过整合三维基因组数据和组织特异性表达信息，可以更准确地揭示这些基因在肺部癌症中的作用。

研究的局限性在于，其主要基于欧洲人群的数据，这可能限制了结果在不同人群中的适用性。此外，研究未对肺部癌症的不同亚型进行细分，可能遗漏了某些特定亚型中的遗传相互作用。未来的研究应考虑多祖先群体的精细映射，以更全面地理解肺部癌症的遗传基础。同时，区分遗传变异与生活方式因素（如吸烟）的影响也是重要的研究方向。

总的来说，这项研究通过整合三维基因组结构和组织特异性基因表达数据，为理解肺部癌症的分子机制提供了新的视角。研究不仅揭示了某些关键基因靶点的功能，还强调了遗传因素与环境因素之间的相互作用。这些发现可能为肺部癌症的诊断和治疗策略提供新的思路，并推动相关领域的进一步研究。