SB225002通过直接抑制中性粒细胞和抑制肿瘤细胞来增强宫颈癌对放射治疗的敏感性

《Cancer Letters》：SB225002 Enhances Radiosensitivity in Cervical Cancer via Direct Neutrophil Inhibition and Tumor Cell Suppression

中性粒细胞浸润通过CXCR2/CXCL和TGF-β信号轴促进宫颈癌细胞放疗抵抗，CXCR2拮抗剂SB225002可协同放疗及放化疗增强疗效并抑制中性粒细胞浸润。

　　这项研究聚焦于宫颈癌治疗中一个关键的挑战——放疗抵抗性。放疗抵抗性是导致宫颈癌治疗失败的重要因素，其主要原因是肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制作用。近年来，越来越多的临床和实验数据表明，中性粒细胞的浸润在降低放疗效果方面发挥了重要作用。此外，CXCR2/CXCL信号轴被确定为中性粒细胞招募的关键调控机制。因此，理解中性粒细胞在放疗抵抗性中的作用，以及如何通过调控相关信号轴来增强放疗效果，成为当前肿瘤治疗研究的重要方向。

宫颈癌（CC）是全球女性中第四大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。根据2022年的统计数据，全球每年新增约66万例宫颈癌病例，死亡人数约为35万例。尽管宫颈癌筛查和人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的普及在一定程度上降低了宫颈癌的发病率，但在一些低收入和中等收入国家，由于缺乏有效的预防和早期诊断手段，宫颈癌仍然是一个严重的公共卫生问题。从组织学角度来看，鳞状细胞癌（SCC）占宫颈癌病例的约80%，而腺癌（ACC）则占剩余的20%。这两种类型癌症的标准治疗方案是同步顺铂为基础的放化疗（CCRT），这一治疗方式自1999年起用于局部晚期疾病。然而，对于晚期患者而言，治疗效果仍然不理想，其3年无进展生存率仅为约60%，而复发或转移率接近58%。这些数据突显了提高治疗效果的迫切需求。

放疗是宫颈癌治疗的重要手段之一，但其效果常常受到放疗抵抗性的干扰，导致疾病复发和患者预后不佳。放疗抵抗性源于复杂的机制，包括肿瘤微环境的变化、DNA损伤修复能力的增强、信号通路的紊乱以及免疫逃逸策略的实施。其中，中性粒细胞的浸润被认为是放疗抵抗性的重要因素之一。临床研究表明，宫颈癌患者在接受放疗后，肿瘤和外周血中中性粒细胞水平的升高与淋巴结转移、完全缓解率降低以及远处转移率增加密切相关。特别是那些在放疗后一周外周血中性粒细胞水平超过8×103/mL的患者，其局部控制和生存预后显著较差，这进一步说明了中性粒细胞的积累与治疗抵抗性之间存在密切的联系。

肿瘤微环境是肿瘤细胞生存和发展的关键场所，其中包括肿瘤细胞、基质组织（如血管、免疫细胞、成纤维细胞和信号分子）以及细胞外基质。中性粒细胞作为微环境中的重要组成部分，具有复杂的功能和行为模式。在正常生理条件下，中性粒细胞是抵御病原体入侵的第二道防线，能够迅速响应炎症信号，迁移到感染或炎症部位，并通过吞噬作用清除病原体。然而，在肿瘤微环境中，中性粒细胞表现出高度的异质性，并能够根据微环境的免疫状态发生动态的极化变化。研究表明，转化生长因子β（TGF-β）能够促进中性粒细胞从具有抗肿瘤作用的N1型极化为具有促肿瘤作用的N2型。这种极化的N2型中性粒细胞，也被称为肿瘤相关中性粒细胞（TANs），通过多种机制促进肿瘤进展和免疫逃逸，包括增强肿瘤细胞增殖、刺激血管生成、形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）以及抑制T细胞功能。

在放疗前靶向中性粒细胞可能是一种增强肿瘤放疗敏感性的有前景策略。在放射抵抗性非小细胞肺癌的小鼠模型中，将放疗与抗Ly6G抗体联合使用能够显著改善肿瘤反应。然而，由于Ly6G是小鼠特异性蛋白，该策略在临床转化方面存在局限性。因此，寻找能够有效抑制中性粒细胞招募的分子靶点成为替代方案。CXCR2是一种在免疫细胞和肿瘤细胞中表达的趋化因子受体，通过结合CXCL1-8配体介导中性粒细胞的迁移。抑制CXCR2的活性被认为是一种有效减少中性粒细胞介导的放疗抵抗性的方法。SB225002是一种选择性CXCR2拮抗剂，能够阻断配体结合和中性粒细胞趋化作用。在肺部和鼻咽癌的临床前研究中，SB225002已被证明能够减少中性粒细胞浸润、增强CD8? T细胞的激活，并改善治疗效果。然而，其在宫颈癌中的治疗潜力和机制作用尚未得到充分探索。

研究发现，放疗不仅会促进中性粒细胞的浸润，还会通过激活CXCR2-CXCL信号轴建立一个富含TGF-β的肿瘤微环境。这种微环境进一步导致中性粒细胞向促肿瘤的N2型极化，从而增强放疗抵抗性。同时，SB225002在抑制中性粒细胞浸润和改善肿瘤微环境方面表现出显著效果，并能够通过多种机制提高宫颈癌细胞对放疗的敏感性。这些机制包括促进DNA双链断裂、诱导G2/M期细胞周期阻滞以及触发细胞凋亡。因此，SB225002与放疗和同步放化疗的联合应用显示出增强治疗效果的潜力。

综上所述，这项研究强调了通过CXCR2拮抗剂抑制中性粒细胞作为增强宫颈癌对放疗反应的一种新策略的重要性。中性粒细胞在肿瘤微环境中的动态变化和极化过程，直接影响了放疗的效果。通过调控这些过程，可以有效改善治疗效果，提高患者的生存率。因此，探索新的靶向治疗策略，特别是针对CXCR2信号轴的干预，可能为宫颈癌患者提供更加有效的治疗选择。

此外，本研究还涉及了细胞培养和实验方法的详细描述。研究中使用了小鼠宫颈鳞状细胞癌细胞系U14和人宫颈腺癌细胞系HeLa，这些细胞系由权威机构提供并保存。实验过程中，细胞在特定培养基中生长，其中包含了10%的胎牛血清。这些细胞培养条件为研究提供了基础，使研究人员能够准确评估放疗和药物干预对中性粒细胞浸润和极化的影响。

在研究过程中，研究人员通过实验手段观察到放疗能够显著促进中性粒细胞的浸润，并且这种浸润受到CXCR2-CXCL信号轴的调控。同时，TGF-β信号的激活进一步推动了中性粒细胞向N2型的极化，这表明放疗不仅改变了肿瘤细胞的状态，还深刻影响了肿瘤微环境中的免疫细胞行为。通过进一步的研究，研究人员发现SB225002能够有效抑制中性粒细胞的浸润，并改善肿瘤微环境，从而增强放疗效果。同时，SB225002还具有直接的抗肿瘤活性，能够通过促进DNA损伤和细胞周期阻滞，提高宫颈癌细胞对放疗的敏感性。

研究还强调了治疗策略的临床转化潜力。尽管SB225002在肺部和鼻咽癌中的研究已经取得了一定成果，但在宫颈癌中的应用仍需进一步验证。因此，探索SB225002在宫颈癌中的作用机制，以及如何优化其与放疗和同步放化疗的联合使用方案，成为当前研究的重点。这些研究结果不仅为宫颈癌的治疗提供了新的思路，也为其他肿瘤类型的治疗策略提供了借鉴。

本研究的作者们在研究中各司其职，贡献了各自的专业知识和技能。Aqu Alu和Furong Qing主要负责实验设计和数据收集，Houhui Shi进行了数据分析，Yi Lin参与了实验的实施，Min Luo负责论文的撰写、审阅、可视化和项目监督，并获取了资金支持。Xia Zhao负责论文的撰写、审阅、项目管理、资源协调和概念设计。Jian Liu参与了实验的执行，Ruyu Pi进行了数据分析，Yanghong Ni则负责论文的撰写、审阅、可视化、验证、方法设计、数据分析和数据管理。这些分工体现了研究团队的协作精神和专业能力，为研究的顺利进行提供了保障。

本研究并未使用生成式人工智能和AI辅助技术，而是基于传统的实验方法和数据分析手段。研究数据的获取和共享也得到了明确的说明，即研究数据可在合理请求下从通讯作者处获得。此外，研究作者们声明不存在与本研究相关的利益冲突，确保了研究的公正性和可信度。这些声明进一步增强了研究结果的科学性和实用性。

在研究过程中，研究人员得到了来自其他专家的技术指导，特别是Professor Shuai-Jun Zhang在放疗领域的专业建议，对研究的顺利进行起到了重要作用。这些合作和指导不仅提升了研究的质量，也为后续研究提供了宝贵的经验和资源。研究的资助来源也得到了明确，包括国家重大科技专项、四川省科技计划、西华医院的学科建设项目以及国家自然科学基金等多个项目的支持。这些资金的投入为研究提供了必要的资源，确保了研究的系统性和深入性。

综上所述，这项研究揭示了放疗在宫颈癌治疗中的关键作用，以及中性粒细胞浸润和极化在放疗抵抗性中的重要影响。通过靶向CXCR2信号轴，特别是使用SB225002这种选择性拮抗剂，可以有效改善放疗效果，提高患者的生存率。这些发现不仅为宫颈癌的治疗提供了新的思路，也为其他肿瘤类型的治疗策略提供了参考。未来，进一步的研究将有助于探索更有效的治疗方案，提高宫颈癌患者的生存率和生活质量。