依赖纤维蛋白原蛋白的2′-O-甲基化调节RPS28核糖体的结合及致癌性翻译过程

《Cancer Letters》：Fibrillarin-dependent 2′-O-methylation modulates RPS28 ribosome incorporation and oncogenic translation

纤毛蛋白（FBL）通过调控rRNA 2'-O-甲基化影响三阴性乳腺癌（TNBC）中致癌蛋白的翻译效率，沉默FBL导致代谢压力、细胞增殖迁移抑制及18S rRNA结构改变，并减少RPS28蛋白整合，为TNBC治疗提供新靶点。

　　Fibrillarin (FBL) 是一种核心的 C/D 箱小核仁核糖核蛋白（snoRNP）复合物成分，其主要功能是催化核糖体 RNA（rRNA）中核糖的 2'-羟基基团进行 2'-O-甲基化（Nm）修饰。这一过程对于核糖体的结构稳定、功能实现以及与多种分子的相互作用至关重要。在肿瘤发生过程中，RNA 修饰的异常变化往往与基因表达的调控失衡密切相关，尤其是在某些具有高度侵袭性的癌症亚型中。例如，三阴性乳腺癌（TNBC）作为一种缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）的乳腺癌亚型，其治疗选择极为有限，因此对于 TNBC 中翻译机制的研究具有重要意义。

在 TNBC 中，RNA 修饰的模式变化可能影响核糖体的异质性，进而调控特定癌基因的翻译效率。这种异质性不仅体现在核糖体的结构组成上，还可能通过改变核糖体与 mRNA 的相互作用，影响翻译的特异性。研究发现，FBL 的异常表达或功能失调会导致 TNBC 细胞中 Nm 修饰模式的改变，从而影响关键癌基因的翻译，如转移相关蛋白 1（MTA1）、白细胞介素-1 受体相关激酶 1（IRAK1）和胸腺素 β10（TMSB10）。这些癌基因的翻译效率降低可能与 TNBC 细胞的增殖、迁移和侵袭能力下降相关，提示 FBL 在 TNBC 中可能具有促进肿瘤发展的作用。

本研究通过 FBL 敲低实验，揭示了 FBL 在 TNBC 细胞中对翻译过程的调控作用。结果表明，FBL 的缺失显著抑制了 MDA-MB-231 这一 TNBC 细胞系的增殖和迁移能力，并改变了其翻译谱。此外，FBL 敲低还诱导了代谢应激，这可能与细胞能量代谢的紊乱有关。通过 RiboMethSeq 技术，研究人员进一步发现，不同 rRNA 位点对 FBL 缺乏的敏感性存在差异，表明 FBL 在调控 rRNA 修饰方面具有高度的特异性。同时，FBL 敲低导致 18S rRNA 结构的改变，并选择性地影响了核糖体蛋白 RPS28 的组装。RPS28 的缺失不仅干扰了 TNBC 细胞的癌性表型，还降低了 MTA1、IRAK1 和 TMSB10 的翻译效率，说明 RPS28 在癌性翻译过程中可能扮演重要角色。

研究还指出，FBL 的作用可能不仅限于其传统的甲基转移酶功能。例如，FBL 除了影响 rRNA 的 Nm 修饰外，还可能参与其他与肿瘤发生相关的机制，如 DNA 损伤的敏感性调控和组蛋白的修饰。这些非经典的 FBL 功能可能为理解其在 TNBC 中的多面性提供新的视角。然而，目前的研究尚未深入探讨这些非经典功能的具体机制及其对 TNBC 发展的影响。因此，未来的研究需要进一步探索 FBL 在 TNBC 中的多重作用，以更全面地揭示其在肿瘤发生中的角色。

在 TNBC 的治疗策略中，针对翻译过程的干预是一个重要的研究方向。由于 TNBC 缺乏传统的靶向治疗标志物，如 ER、PR 和 HER2，因此开发新的治疗手段显得尤为迫切。本研究发现，FBL 的调控可能成为一种新的治疗靶点。通过抑制 FBL 的功能，可以影响 TNBC 细胞的增殖和迁移能力，同时降低关键癌基因的翻译效率。这种机制为开发新型药物提供了理论基础，特别是那些能够特异性靶向 FBL 或其相关修饰过程的化合物。此外，RPS28 的缺失也显示出类似的抗肿瘤效果，提示在 TNBC 治疗中，可以考虑同时靶向 FBL 和 RPS28，以增强治疗效果。

研究还强调了 rRNA 修饰在肿瘤发生中的重要性。RNA 修饰不仅影响核糖体的结构和功能，还可能通过改变核糖体与 mRNA 的相互作用，调控特定基因的翻译效率。例如，TNBC 细胞中某些 rRNA 位点的 Nm 修饰水平升高或降低，可能影响其对特定 mRNA 的识别和翻译能力。这种调控机制可能与肿瘤细胞的适应性、耐药性以及转移能力有关。因此，理解 rRNA 修饰如何影响核糖体的功能，以及这些修饰如何与癌基因的表达相关联，对于开发新的治疗策略具有重要意义。

本研究的局限性在于，目前尚未全面评估 FBL 在 TNBC 中的非经典功能。例如，FBL 除了参与 rRNA 的 Nm 修饰外，还可能通过其他机制影响肿瘤细胞的生物学行为。未来的研究可以进一步探讨 FBL 在 DNA 损伤反应、染色质重塑以及其他细胞过程中的作用，以更全面地理解其在 TNBC 中的复杂角色。此外，虽然本研究通过敲低实验揭示了 FBL 的功能，但尚未涉及其在 TNBC 中的过表达是否也会导致类似的病理变化，这也是值得进一步研究的方向。

在研究方法上，本研究采用了多种先进的技术手段，如 RiboMethSeq、SHAPE 分析和蛋白质组学技术，以全面解析 FBL 在 TNBC 中的作用机制。这些技术不仅能够揭示 rRNA 修饰的动态变化，还能评估这些变化对核糖体结构和功能的影响。此外，通过比较 TNBC 细胞与正常乳腺上皮细胞的表达差异，研究人员能够更清晰地识别 FBL 在肿瘤细胞中的特异性功能。这些方法的应用为理解 RNA 修饰在肿瘤发生中的作用提供了有力的支持。

研究团队还强调了数据共享的重要性，所有相关数据均通过公开数据库进行存储和分享，包括 RNA-seq 数据、质谱数据以及 Ribo-seq 数据。这种开放性的数据共享有助于其他研究人员验证研究结果，并进一步探索 FBL 在其他癌症类型中的作用。此外，研究团队还声明了其在撰写过程中使用了生成式人工智能工具，如 Open AI 的 ChatGPT，以提高文章的可读性和语言表达的流畅性。然而，他们也强调，文章内容经过了充分的审查和编辑，确保了其科学性和准确性。

综上所述，FBL 在 TNBC 中的调控作用可能涉及多个层面，包括 rRNA 的 Nm 修饰、核糖体结构的改变以及关键癌基因的翻译效率。这些发现不仅加深了我们对 TNBC 肿瘤发生机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了理论依据。未来的研究需要进一步探索 FBL 的非经典功能，以及其在不同癌症类型中的作用，以期找到更有效的治疗靶点。同时，随着 RNA 修饰研究的不断深入，我们有望发现更多与肿瘤发生相关的分子机制，为癌症治疗带来新的希望。