胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发性脑肿瘤之一，其特征是预后极差且临床进程不可避免地恶化[1,2]。尽管采用了包括最大安全切除、放疗和辅助化疗（使用替莫唑胺TMZ）在内的多种积极治疗手段，GBM患者的总体中位生存期仍不到16个月，且肿瘤复发几乎不可避免[3],[4],[5],[6]。胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）具有自我更新、多能性和维持肿瘤生长的核心干细胞特性[7],[8],[9]。同时，GSCs被认为对治疗具有抵抗力，因此会导致治疗后的肿瘤复发[10,11]。
GSCs生活在由星形胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和T细胞组成的微环境中[12]。GSCs与T细胞之间的相互作用通过两种主要机制促进免疫抑制：(i) 通过损害T细胞的细胞毒性活化来逃避免疫介导的清除[15]；(ii) 通过分泌免疫抑制性细胞因子来主动抑制抗肿瘤免疫[10,11]，从而创造一个有利于肿瘤进展的微环境。
越来越多的证据表明，肿瘤浸润T细胞的异质性和功能状态在塑造抗肿瘤免疫和免疫治疗反应中起着关键作用[16],[17],[18]。长期的抗原暴露和持续的肿瘤-T细胞相互作用会导致效应T细胞功能的逐渐丧失，最终表现为共抑制受体（免疫检查点）的表达升高以及细胞因子分泌和克隆扩增能力的下降[19,20]。尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法在几种癌症中取得了显著疗效，但在GBM中的效果仍然有限[21],[22],[23],[24]。这种差异可能源于GBM本身的致癌特性以及复发性GBM浸润T细胞的独特耗竭状态[25],[26],[27]。复发性GBM中T细胞耗竭的具体特征及其通过GSCs介导的免疫抑制机制仍有待探索。
在这里，我们对新诊断和复发性GBM标本进行了单细胞转录组分析，发现复发性肿瘤中的T细胞耗竭显著增加，这与抑制性免疫检查点——淋巴细胞激活基因3（LAG3）的表达相关[28]。值得注意的是，辐射诱导的半乳糖凝集素3（Gal3）在GSCs上的表达上调，这是一种LAG3的配体，它是T细胞功能障碍和GSC放射抵抗性的关键介质，这一过程通过早期生长反应1（EGR1）依赖的转录激活来实现。这些发现支持了一种新的联合疗法，即结合使用EGR1抑制剂（ML264）和LAG3阻断剂（relatlimab），以增强抗肿瘤免疫并改善GBM的治疗效果。
