综述：受体酪氨酸激酶异源相互作用调控

《Current Opinion in Structural Biology》：Regulation of receptor tyrosine kinase hetero-interactions

受体酪氨酸激酶（RTK）异源二聚化机制及结构功能研究进展，涵盖冷冻电镜解析的HER2/HER3等异源复合物结构，探讨异源二聚化对信号通路调控、疾病关联（如癌症）及靶向治疗（如TKIs、抗体药物）的影响。

　　

亚当·W·史密斯 | 弗朗西斯科·N·巴雷拉

德克萨斯理工大学化学与生物化学系，美国德克萨斯州卢博克，79410

受体酪氨酸激酶（RTKs）控制着大量的细胞功能。RTKs是典型的受体例子，其活性直接依赖于四级结构。在大多数情况下，单体RTK是失活的，只有在与配体结合后，RTK才会与自身的另一个副本结合，从而激活酪氨酸残基的自我磷酸化。这种RTK同二聚化可能伴随着更高化学计量的同聚体的形成。然而，RTK单体也可以与另一种类型的RTK结合，形成异二聚体。人们认为RTK异二聚化会产生与同二聚化不同的信号传导。尽管其重要性显而易见，但我们对决定RTK形成同聚体还是异二聚体的因素了解甚少。这篇简短的综述涵盖了RTK异二聚化方面的最新发现，即所谓的RTK互作组。我们讨论了其转化潜力，以及配体和膜脂质如何影响异二聚体的形成。

引言

受体酪氨酸激酶（RTKs）是第二大膜蛋白家族，调节着生长、迁移和分化等关键细胞过程[2]。RTKs作为输入处理器，整合环境信号以控制细胞内信号通路。RTK功能的调节涉及多种结构变化，从单个结构域的重排到大规模的四级结构变化[2]。RTKs在正常生理和多种疾病中都起着重要作用。由于它们在癌症、发育障碍和代谢性疾病中的重要性，RTK已成为药物开发的核心靶点。从结构上看，RTKs具有共同的特征，包括一个细胞外配体结合域、一个单跨膜段以及一个包含激酶结构的细胞内区域。在经典的RTK激活模型中，配体结合会触发受体分子与自身的其他副本结合，形成同二聚体和/或更大的同聚体。这些同聚体间的相互作用会导致关键酪氨酸残基的自我磷酸化，进而激活下游信号级联反应。虽然同聚体形成是最广为人知的激活机制，但最新证据表明，在越来越多的RTK家族成员中，异二聚化也具有重要的功能意义[3]。这篇综述总结了我们对RTK异二聚化理解的最新进展，这是决定RTK功能的关键因素。

异二聚化通过允许不同受体类型之间的相互作用，扩展了RTK的功能范围。此外，它还构成了一种重要的调节机制。不同的RTK可以形成异二聚体，从而产生仅通过同聚体无法实现的独特信号输出。这种现象已在多个RTK家族中观察到，包括EGFR/ErbB/HER亚家族和Eph受体，其中异二聚化会改变配体亲和力、激活动力学和下游通路的参与。异常的异二聚化可能导致疾病。一个典型的疾病相关异二聚化例子是HER2与其他EGFR家族成员之间的相互作用[4]。HER2没有已知的配体，但它容易与EGFR、HER3和HER4形成异二聚体，从而在乳腺癌和胃癌中驱动致癌信号传导[5]。增强HER2异二聚化的突变会促进不受控制的细胞增殖和治疗抵抗[6]。类似地，异常的MET-VEGFR异二聚化也被认为与抗血管生成疗法的耐药性有关[7]。因此，考虑RTK的异聚体相互作用对于全面理解RTK的活性至关重要。

由于篇幅限制，这篇简短综述仅涵盖一些代表性例子，因为关于RTK相互作用研究的完整列表已在其他地方发表[3]。相反，我们重点介绍了一些用于解析RTK异聚体相互作用的方法、调节这些相互作用的生理机制，以及致癌RTK突变的影响。我们还讨论了针对RTK异聚体的治疗方法的发展和前景。开发更复杂的RTK异聚体相互作用模型对于解释RTK介导的信号网络及其对疾病进展和治疗的影响至关重要。

RTK互作组

RTK分子之间的异二聚现象非常普遍；这些相互作用可以发生在同一RTK亚家族的成员之间，也可以发生在不同亚家族之间。多种实验方法已被用于研究单个RTK之间的相互作用。这些努力已经揭示了广泛的RTK相互作用网络，为揭示RTK互作组的全部内容迈出了决定性一步。

最近在理解RTK互作组方面的一项重要进展来自...

来自冷冻电子显微镜的RTK异二聚体新结构细节

由于全长RTK的尺寸较大且单跨膜域具有高度灵活性，迄今为止尚未通过X射线晶体学或核磁共振光谱获得其高分辨率结构。然而，单颗粒冷冻电子显微镜（cryo-EM）的最新进展为解析全长结构打开了大门。我们重点介绍了三项关于受体酪氨酸激酶异二聚体的冷冻电子显微镜研究：HER2/HER3（PDB 7MN5）、EGFR/HER2（PDB 8HGO 和 8HGP

同聚体与异二聚体

一个给定的RTK既可以与自身的另一个副本结合，也可以与不同的RTK结合，这就引出了一个疑问：在细胞中，某个特定RTK分子的预期结合伙伴是什么？换句话说，某个RTK是“偏好”同聚体相互作用还是异二聚体相互作用？只有通过定量研究才能回答这个基本问题。

(FSI–FRET全谱成像荧光共振能量转移)方法的应用已经取得了重要进展...

RTK异二聚体的调节

RTK之间的相互作用为调节额外的下游信号通路提供了强有力的手段，使细胞能够更好地应对环境变化。因此，可能存在其他调节机制来控制RTK异二聚体，从而调节信号输出。

当其中一个或两个RTK的膜密度增加时，相应异二聚体的数量预计会增加。

RTK异二聚体的治疗靶向

治疗RTK最常见的方法是使用小分子抑制剂来阻断激酶活性位点。这些酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可以抑制催化活性，但不一定能解决蛋白质功能的其他方面，如二聚化。这意味着完全被抑制的RTK可能在异二聚体复合物中别构激活另一个RTK。抗体疗法通过结合细胞外域上的表位来应对这些挑战。例如曲妥珠单抗...

总结与未来方向

我们仍处于研究RTK异二聚体形成及其功能影响的早期阶段。未来很可能会解析出更多RTK异二聚体结构。这些结构将有助于解决RTK结构-功能研究中的几个未解问题。首先，目前的异二聚体结构主要解析了细胞外域。需要确定单跨膜螺旋是如何配对以及在异二聚体形成过程中激酶结构是如何定向的...

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文的研究结果。

作者是该期刊的编委会成员/主编/副主编/客座编辑，未参与本文的编辑审查或发表决定。

致谢

这项工作部分得到了NIH的资助（R35GM140846（资助FNB）和R35GM152126（资助AWS），以及美国肺脏协会的LCD-103503资助（资助AWS）。